Tirzepatid (vertrieben als Mounjaro bei Diabetes und Zepbound bei Adipositas, von Eli Lilly) ist das erste Medikament, das zwei Darmhormone zugleich aktiviert — GLP-1 und GIP. In Studien, die es direkt mit Semaglutid verglichen, schnitt es sowohl bei der Blutzuckerkontrolle als auch beim Gewichtsverlust besser ab und setzte damit einen neuen Maßstab. Die folgende Übersicht stützt sich ausschließlich auf begutachtete Publikationen (NEJM) und Zulassungsdaten und erklärt, warum sich die Ergänzung der GLP-1-Wirkung um ein zweites Hormon (GIP) als so wirksam erwies.
Was Tirzepatid ist
Tirzepatid ist ein synthetisches Peptid aus 39 „Bausteinen“ (Aminosäuren). Seine Struktur leitet sich vom natürlichen Hormon GIP ab, wurde aber so verändert, dass es auch einen zweiten „Schalter“ aktiviert — den GLP-1-Rezeptor. Ein Rezeptor ist die Stelle im Körper, die ein Hormon aktiviert, um eine Wirkung zu erzeugen. An das Molekül wurde eine Fettsäurekette angehängt, die es an ein Blutprotein (Albumin) bindet und seine Wirkung auf etwa 5 Tage verlängert — sodass eine Injektion pro Woche genügt. Es ist ein Beispiel für gezieltes Arzneimitteldesign: Statt zwei getrennte Moleküle zu kombinieren, wurde eines geschaffen, das auf zwei Hormone zugleich wirkt.
GLP-1 und GIP — zwei Darmhormone
Darmhormone (Inkretine) werden nach einer Mahlzeit freigesetzt und veranlassen die Bauchspeicheldrüse, bei erhöhtem Blutzucker mehr Insulin auszuschütten. Die beiden wichtigsten sind GLP-1 und GIP. GLP-1 verlangsamt die Magenentleerung, unterdrückt das blutzuckersteigernde Hormon (Glukagon) und wirkt auf die Sättigungszentren im Gehirn, wodurch der Appetit sinkt. GIP macht einen großen Teil des Inkretineffekts aus — bei gesunden Menschen ist es GIP, nicht GLP-1, das die Insulinfreisetzung nach einer Mahlzeit am stärksten anregt. Eine ausführlichere Besprechung dieser Hormone finden Sie in unserem Artikel über die metabolischen Peptide GLP-1, GIP und Glukagon.
Struktur und Wirkdauer
Tirzepatid wird subkutan injiziert, wobei die Dosis langsam gesteigert wird, um Magen-Darm-Beschwerden zu begrenzen. Die Studien verwendeten Zieldosen von 5 mg, 10 mg und 15 mg pro Woche. Die lange Wirkdauer sorgt für einen gleichmäßigen Wirkstoffspiegel und eine Injektion pro Woche, was die Langzeitanwendung erleichtert. Das Molekül „passt“ an das Hormon GIP etwa so stark wie das natürliche Hormon und an GLP-1 bewusst etwas weniger stark — und dieses asymmetrische Profil erwies sich in der Praxis als vorteilhaft.
Warum die Ergänzung um GIP Wirksamkeit und Verträglichkeit zugleich erhöht
GIP allein galt jahrelang als metabolisch unwirksam und sogar als potenziell schädlich. Der Durchbruch war die Kombination beider Signale. Die Wirkung auf zwei Hormone zugleich hat wahrscheinlich zwei Vorteile. Erstens — eine stärkere Wirkung auf Sättigung und Energieverbrauch: GIP-Rezeptoren im Gehirn könnten die Appetithemmung durch GLP-1 verstärken und auf das Fettgewebe wirken. Zweitens — bessere Magen-Darm-Verträglichkeit: Tierstudien deuten darauf hin, dass die Aktivierung von GIP im Gehirn die durch GLP-1 verursachte Übelkeit und das Erbrechen lindern könnte. Theoretisch erlaubt das eine höhere Wirksamkeit bei erträglichen Beschwerden. Das Ergebnis ist ein Medikament, das stärker wirkt, als es die GLP-1-Stimulation allein vermag.
Typ-2-Diabetes — die SURPASS-Studien
Die Wirksamkeit bei Typ-2-Diabetes wurde im großen SURPASS-Programm dokumentiert. Am häufigsten zitiert wird SURPASS-2 — eine 40-wöchige Studie, die Tirzepatid direkt mit Semaglutid 1 mg verglich, beide zusätzlich zu Metformin (1.879 Teilnehmer). Der Blutzucker wurde über den HbA1c beurteilt (glykiertes Hämoglobin — es spiegelt den durchschnittlichen Zucker der letzten Wochen wider). Die Senkung dieses Werts betrug −2,09 % (5 mg), −2,37 % (10 mg) und −2,46 % (15 mg) für Tirzepatid gegenüber −1,86 % für Semaglutid. Der Gewichtsverlust erreichte −7,8 kg, −10,3 kg und −12,4 kg für Tirzepatid gegenüber −6,2 kg für Semaglutid. In jedem Vergleich erwies sich Tirzepatid als klar überlegen gegenüber Semaglutid — bei der Zuckerkontrolle ebenso wie beim Gewichtsverlust. Die Ergebnisse wurden 2021 im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Adipositas — die SURMOUNT-Studien
Die Zulassungsstudie bei Adipositas, SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., NEJM 2022), schloss 2.539 Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht ohne Diabetes ein, die 72 Wochen lang randomisiert Tirzepatid 5/10/15 mg oder Placebo (eine wirkungslose Substanz) erhielten. Die durchschnittliche Gewichtsreduktion betrug −15,0 % (5 mg), −19,5 % (10 mg) und −20,9 % (15 mg), gegenüber nur −3,1 % in der Placebogruppe. Ganze 89–91 % der Teilnehmer unter den Dosen 10 und 15 mg verloren mindestens 5 % ihres Gewichts, und etwa 57 % derjenigen unter 15 mg verloren mindestens 20 %. Das nähert sich den Ergebnissen magenverkleinernder Operationen und ist deutlich besser als frühere Medikamente. In der direkten Vergleichsstudie SURMOUNT-5 übertraf Tirzepatid Semaglutid auch bei Menschen mit Adipositas, aber ohne Diabetes.
Weitere Anwendungen — Schlafapnoe und Lebererkrankung (MASH)
Die Wirkung von Tirzepatid geht über Zucker und Gewicht hinaus. Im Programm SURMOUNT-OSA (NEJM 2024), das zwei Studien an Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Schlafapnoe (einer Störung, bei der die Atmung im Schlaf aussetzt) und Adipositas umfasste, senkte Tirzepatid deutlich die Zahl der Atemaussetzer, das Körpergewicht, die Entzündung und den Blutdruck. In der Leber zeigte die Studie SYNERGY-NASH (NEJM 2024), dass Tirzepatid bei Patienten mit metabolisch bedingter Steatohepatitis (MASH) nach 52 Wochen bei 51,8 % (5 mg), 62,8 % (10 mg) und 73,3 % (15 mg) der Patienten zu einer Rückbildung der Erkrankung ohne Verschlechterung der Lebervernarbung führte, gegenüber 13,2 % unter Placebo. Das bestätigt die breite Wirkung dieser Medikamentenklasse auf den Stoffwechsel insgesamt.
Sicherheit und Verträglichkeit
Die Nebenwirkungen von Tirzepatid sind typisch für diese Medikamentenklasse und betreffen vor allem den Verdauungstrakt — Übelkeit, Durchfall, Verstopfung und Erbrechen. Sie sind meist leicht oder mäßig, treten hauptsächlich während der Dosissteigerung auf und lassen mit der Zeit nach; eine langsame Steigerung begrenzt ihre Häufigkeit. Wie in der gesamten Klasse wurde ein Risiko für akute Pankreatitis beschrieben und — in Nagetierstudien — Schilddrüsentumoren (deren Bedeutung für den Menschen bleibt ungewiss). Über Behandlung und Eignung entscheidet immer ein Arzt.
Sein Platz unter den Medikamenten — Semaglutid, Tirzepatid, Retatrutid
Tirzepatid nimmt in der Entwicklung dieser Medikamente eine Mittelstellung ein. Semaglutid wirkt nur auf GLP-1 — ausführlicher beschrieben in unserem Artikel über Semaglutid und seine Studien — und bleibt der Bezugspunkt, doch in direkten Vergleichen (SURPASS-2, SURMOUNT-5) landete es hinter Tirzepatid. Tirzepatid hat durch die Ergänzung um das Hormon GIP die Messlatte der Wirksamkeit höher gelegt. Der nächste Schritt ist Retatrutid — ein noch in der Prüfung befindliches Medikament, das auf drei Hormone zugleich wirkt (GLP-1, GIP und Glukagon) — das in frühen Studien einen noch größeren Gewichtsverlust andeutet; seine Wirkung behandelt ein eigener Beitrag über den dreifachen Agonismus von Retatrutid. Die Richtung ist klar: von einem Hormon über zwei hin zu drei Zielen zugleich.
Zusammenfassung
Tirzepatid ist ein gut dokumentiertes Medikament, das auf zwei Darmhormone (GLP-1 und GIP) wirkt und in rigorosen Studien ein nur auf GLP-1 wirkendes Medikament übertraf — bei Typ-2-Diabetes (SURPASS) ebenso wie bei Adipositas (SURMOUNT, bis zu etwa 20,9 % Gewichtsverlust bei 15 mg) — und zusätzlich bei Schlafapnoe (SURMOUNT-OSA) und der Lebererkrankung MASH (SYNERGY-NASH) half. Die Hypothese, dass die Ergänzung um das Hormon GIP im Vergleich zu GLP-1 allein sowohl die Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit erhöht, wurde durch die Studiendaten eindrucksvoll bestätigt. Tirzepatid ist zugleich ein ausgereiftes Medikament und eine Brücke zur nächsten Generation von Medikamenten, die auf mehrere Hormone zugleich wirken.
Quellen
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. (SURMOUNT-1 Investigators). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038
- Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. (SURPASS-2). Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. doi:10.1056/NEJMoa2107519
- Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. (SURMOUNT-OSA). Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. N Engl J Med. 2024;391(13):1193-1205. doi:10.1056/NEJMoa2404881
- Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. (SYNERGY-NASH). Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310. doi:10.1056/NEJMoa2401943
Nur für die In-vitro-Laborforschung. Kein Humanarzneimittel und nicht zur Behandlung bestimmt.
