Semaglutid ist eine synthetisch verbesserte Version des natürlichen menschlichen Hormons GLP-1. Es wurde von Novo Nordisk entwickelt. Bekannt ist es aus den Präparaten Ozempic und Rybelsus (bei Typ-2-Diabetes) und Wegovy (bei Adipositas). Von allen untersuchten Peptiden mit Wirkung auf den Stoffwechsel hat Semaglutid die umfangreichste und stärkste wissenschaftliche Evidenz — von großen Studien mit Tausenden von Teilnehmern bis zu Untersuchungen seiner Wirkung auf Herz und Blutgefäße. Dieser Überblick sammelt die wichtigsten Erkenntnisse aus der wissenschaftlichen Literatur dazu, wie es wirkt, wie es aufgebaut ist und was die Studien zeigten.
Was Semaglutid ist
Semaglutid gehört zur Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten. Ein GLP-1-Agonist ist ein Molekül, das im Körper denselben „Schalter“ aktiviert wie das natürliche Hormon GLP-1. Semaglutid ist im Aufbau zu 94 % identisch mit dem menschlichen GLP-1, doch kleine chemische Veränderungen lassen es im Körper weitaus länger wirken. Es wurde sowohl als einmal wöchentliche subkutane Injektion als auch in einer innovativen Tablettenform untersucht. Es ist der Vergleichsmaßstab, an dem neuere Peptide gemessen werden, die auf mehrere „Schalter“ zugleich wirken, etwa Tirzepatid und Retatrutid.
GLP-1 und die Darmhormone (Inkretine)
GLP-1 ist ein Hormon, das der Darm nach einer Mahlzeit freisetzt. Es gehört zu den Inkretinen — Darmhormonen, die die Bauchspeicheldrüse nach dem Essen mehr Insulin ausschütten lassen. Natürliches GLP-1 wird im Körper allerdings sehr schnell durch ein Enzym namens DPP-4 abgebaut, sodass es ohne Verbesserungen als Arzneimittel unbrauchbar wäre. Eine breitere Besprechung dieser Hormone und ein Vergleich von GLP-1, GIP und Glukagon finden sich in unserem Artikel über metabolische Peptide: GLP-1, GIP und Glukagon.
Wie es aufgebaut ist und wie lange es wirkt
Semaglutid wirkt dank dreier Veränderungen in seiner Struktur so lange. Erstens wurden an zwei Stellen des Moleküls Bausteine ausgetauscht, sodass DPP-4 es nicht schnell abbauen kann. Zweitens wurde eine lange Fettsäurekette angehängt. Dieses angehängte Fett lässt das Molekül stark, aber reversibel an ein Blutprotein (Albumin) binden. Dadurch scheidet der Körper es langsamer aus und baut es langsamer ab.
Die Folge ist, dass die Hälfte der Dosis erst nach etwa einer Woche (rund 165 Stunden) aus dem Körper verschwindet. Das erlaubt eine bequeme einmal wöchentliche Gabe per subkutaner Injektion. Die Tablettenform (Rybelsus) löst das Problem, dass ein Peptid normalerweise im Magen abgebaut würde — ein Zusatzstoff mit der Abkürzung SNAC wurde beigefügt, der lokal die Aufnahme des Wirkstoffs durch die Magenwand erleichtert. Dennoch wird aus der Tablette nur sehr wenig Wirkstoff aufgenommen (in der Größenordnung von 0,4–1 %), weshalb Tablettendosen in viel größeren Mengen gegeben werden als injizierte.
Wie es wirkt
Semaglutid ahmt die Wirkung des natürlichen GLP-1 an mehreren Stellen nach und verstärkt sie. In der Bauchspeicheldrüse sorgt es dafür, dass die Insulinfreisetzung nur bei erhöhtem Blutzucker stattfindet — und wenn der Zucker sinkt, lässt diese Wirkung nach, was das Risiko gefährlich niedriger Zuckerwerte verringert. Zugleich unterdrückt es die Freisetzung von Glukagon (dem Hormon, das den Zucker erhöht). Im Gehirn wirkt es auf die Zentren, die Appetit und Sättigung steuern, und verringert so Hunger und Nahrungsaufnahme. Im Magen verlangsamt es die Entleerung, sodass das Völlegefühl nach einer Mahlzeit länger anhält. Die Kombination dieser Effekte erklärt sowohl die bessere Zuckerkontrolle als auch den deutlichen Rückgang des Körpergewichts.
Typ-2-Diabetes — die SUSTAIN-Studien
Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid-Injektionen bei Typ-2-Diabetes wurden in einem großen Programm namens SUSTAIN geprüft. In SUSTAIN 1–5 und 7 (insgesamt über 5.000 Teilnehmer in 33 Ländern) übertraf Semaglutid in Dosen von 0,5 und 1,0 mg durchweg Placebo (eine wirkstofffreie Substanz) und andere Vergleichsmedikamente — bei der Senkung von Blutzucker und Körpergewicht. Der Zucker wurde anhand des HbA1c bewertet, des glykierten Hämoglobins, das den durchschnittlichen Zucker der vorangegangenen Wochen widerspiegelt. In SUSTAIN 1 senkte Semaglutid diesen Wert um 1,4–1,8 Punkte, gegenüber 0,1 Punkten in der Placebogruppe. Besonders wichtig war SUSTAIN 6 (3.297 Menschen mit Typ-2-Diabetes und hohem Risiko), in der Semaglutid das Risiko schwerer kardialer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo um 26 % senkte (6,6 gegenüber 8,9 % der Fälle). Die kardiale Sicherheit der Tablette wurde im PIONEER-Programm bestätigt.
Adipositas — die STEP-Studien
Bei Menschen mit Adipositas und Übergewicht wurde Semaglutid im STEP-Programm in der höheren Dosis von 2,4 mg einmal wöchentlich untersucht. In der wegweisenden Studie STEP 1 (veröffentlicht 2021 im New England Journal of Medicine) erhielten Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas, aber ohne Diabetes 68 Wochen lang Semaglutid 2,4 mg oder Placebo, begleitet von einer Änderung des Lebensstils. Die durchschnittliche Gewichtsreduktion betrug 14,9 % in der Semaglutid-Gruppe gegenüber 2,4 % unter Placebo, und 86 % der Teilnehmer verloren mindestens 5 % ihres Gewichts. Ausmaß und Dauerhaftigkeit dieses Effekts setzten einen neuen Maßstab in der medikamentösen Behandlung der Adipositas.
Kardialer Nutzen — die SELECT-Studie
Die SELECT-Studie (2023 in derselben Zeitschrift veröffentlicht) zeigte als erste einen kardialen Nutzen bei Menschen mit Adipositas, aber ohne Diabetes. Sie schloss Personen ab 45 Jahren mit Übergewicht oder Adipositas und bestehender Herz- oder Gefäßerkrankung ein (etwa nach einem Herzinfarkt oder Schlaganfall oder mit Atherosklerose). Semaglutid 2,4 mg einmal wöchentlich, zusätzlich zur üblichen Behandlung, hat über eine durchschnittliche Nachbeobachtung von etwa 40 Monaten das Risiko schwerer kardialer Ereignisse um etwa 20 % gesenkt (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo. Dieses Ergebnis veränderte die Sicht auf Semaglutid — von einem „Abnehmmedikament“ zu einem Medikament mit nachgewiesener Wirkung auf die Herzgesundheit.
Sicherheit und Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Semaglutid betreffen das Verdauungssystem: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung. Sie sind meist leicht oder mäßig, verstärken sich zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhung und lassen mit der Zeit nach — weshalb die Studien die Dosis schrittweise steigerten. Die offizielle Fachinformation führt außerdem Warnhinweise zu Pankreatitis und Gallensteinen auf sowie eine Kontraindikation bei Menschen mit einem seltenen familiären Schilddrüsenkrebs (auf Grundlage von Nagetierstudien). Dieses Material dient ausschließlich der Information und Wissenschaft und enthält keine Dosierungsempfehlungen — die genannten Dosen beschreiben nur, wie die zitierten Studien durchgeführt wurden.
Sein Platz unter den Medikamenten und der Forschungskontext
Semaglutid ist heute der grundlegende Bezugspunkt — es wirkt auf einen „Schalter“ (GLP-1), und Medikamente mit breiterer Wirkung werden daran gemessen. Tirzepatid aktiviert zwei Schalter zugleich (GLP-1 und GIP), und das noch in der Erprobung befindliche Retatrutid wirkt auf drei (GLP-1, GIP und Glukagon). Ihre Wirkung wird ausführlicher in unserem Artikel über Retatrutid — den Dreifachagonisten beschrieben. Trotz des Aufkommens dieser neueren Moleküle bleibt Semaglutid das am besten dokumentierte Mitglied seiner Gruppe — mit Daten zu Zuckerkontrolle, Gewichtsverlust und Herzgesundheit.
Zusammenfassung
Semaglutid ist eine sorgfältig verbesserte Version des Hormons GLP-1: Veränderungen, die es vor dem Abbau schützen, und ein angehängtes Fett, das das Molekül an ein Blutprotein bindet, erlauben eine einmal wöchentliche Gabe, und ein spezieller Zusatzstoff ermöglicht auch eine Tablettenform. Seine Wirkung — zuckerabhängige Insulinfreisetzung, Appetitunterdrückung und verlangsamte Magenentleerung — liefert konsistente Ergebnisse in drei Bereichen: Diabeteskontrolle (SUSTAIN), Gewichtsverlust (STEP 1: etwa 14,9 %) und Herzschutz (SELECT: etwa 20 % weniger schwere Ereignisse). Das macht es zu einem der am besten untersuchten Peptide der modernen Stoffwechselmedizin.
Quellen
- Wilding JPH et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). N Engl J Med. 2021;384:989-1002.
- Lincoff AM et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes (SELECT). N Engl J Med. 2023;389:2221-2232.
- Marso SP et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6). N Engl J Med. 2016;375:1834-1844.
- Sorli C et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo (SUSTAIN 1). Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(4):251-260.
- Husain M et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (PIONEER 6). N Engl J Med. 2019;381:841-851.
- Jensen L et al. Absorption, metabolism and excretion of the GLP-1 analogue semaglutide in humans and nonclinical species. Eur J Pharm Sci. 2017.
- Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6). New England Journal of Medicine. 2016;375(19):1834–1844. PMID: 27633186. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633186
Nur für In-vitro-Laborforschung. Kein Humanarzneimittel und nicht zur Behandlung bestimmt.
