LL-37 ist das einzige menschliche Cathelicidin — ein antimikrobielles Peptid, das der Körper selbst herstellt, vor allem in weißen Blutkörperchen (Granulozyten) und in der Haut. Der Name leitet sich von der Struktur ab: 37 Aminosäuren, von denen die ersten beiden Leucin (L) sind. LL-37 tötet Bakterien und hemmt die Biofilmbildung, doch seine wichtigere Rolle ist die Signalgebung: Das Peptid wirkt als Alarm für die angeborene Immunität. Genau dieser Alarm hat eine Schattenseite — LL-37 kann die DNA körpereigener Zellen binden und das Immunsystem „überzeugen“, dass es sich um fremdes Material handelt; das gilt als einer der Mechanismen, die Psoriasis, Lupus und Rosazea antreiben. Die Humandaten bestehen überwiegend aus Beobachtungen von Spiegeln in Blut und Gewebe sowie einigen randomisierten Studien, in denen das Peptid topisch auf chronische Wunden aufgetragen wurde. Studien zur systemischen Gabe an gesunde Menschen gibt es nicht. Dieser Überblick erklärt in einfachen Worten, was LL-37 ist, wie es wirkt und warum es eine Substanz mit einem ungewöhnlich zweischneidigen Profil ist.
Was LL-37 ist
Cathelicidine sind eine Familie von Abwehrpeptiden, die bei vielen Säugetieren vorkommen. Der Mensch besitzt nur eines. 1996 beschrieb die Gruppe um Gudmundsson und Agerberth das menschliche Gen FALL39 (heute CAMP) — ein kompaktes Gen mit vier Exons, von denen die ersten drei den Signalteil und die sogenannte Cathelin-Domäne kodieren, während das vierte das antibakterielle Peptid selbst kodiert. Die Autoren stellten fest, dass es das einzige Gen der Cathelin-Familie im menschlichen Genom ist, lokalisierten das Protein in Granulozyten und isolierten daraus das reife Peptid, dessen Struktur sie als LL-37 bestimmten. Reifes LL-37 erwies sich als stark antibakteriell. Es entsteht durch Abspaltung aus einem größeren Vorläuferprotein (hCAP18) — weshalb Studien zu Blutspiegeln häufig hCAP18 selbst messen.
Wirkmechanismus — es tötet, vor allem aber schlägt es Alarm
LL-37 ist ein kationisches (positiv geladenes) Abwehrpeptid. In Studien mit Bakterien wirkt es auf zwei Wegen. Erstens hemmt es in hohen Konzentrationen das Wachstum von Mikroorganismen — in der Arbeit von Overhage et al. (2008) lag die minimale Hemmkonzentration für Pseudomonas aeruginosa bei 64 µg/ml, was die Autoren unumwunden als „schwache antimikrobielle Aktivität“ bezeichneten. Zweitens — und das ist der interessantere Teil — hemmte es bereits bei 0,5 µg/ml, einer mehr als hundertfach niedrigeren Konzentration, wirksam die Bildung von Biofilm (der schleimigen Schicht, in der sich Bakterien vor Antibiotika verbergen) und störte bereits bestehenden Biofilm. Der Mechanismus war kein Abtöten: Das Peptid verringerte die Anheftung der Bakterien an Oberflächen, regte ihre Beweglichkeit an und störte zwei bakterielle „Kommunikationssysteme“ (Las und Rhl). Parallel dazu wirkt LL-37 auf die Immunzellen des Wirts — und hier beginnt seine zweite, problematische Natur.
Struktur und Herkunft
LL-37 besteht aus 37 Aminosäuren, die vom Ende des Proteins hCAP18 abgespalten werden, das vom Gen CAMP kodiert wird. Das Gen trägt Bindungsstellen für Akute-Phase-Faktoren, und die Autoren, die es beschrieben, vermuteten eine Rolle von Interleukin-6 bei seiner Regulation — das heißt, die Produktion steigt bei Entzündungen. Das Peptid, das verkauft und in Laboren verwendet wird, ist synthetisch; das natürliche findet sich in Granulozyten und in der Haut — wie bei Rosazea gezeigt — in Form verschiedener Fragmente, je nachdem, welche Enzyme es geschnitten haben. Das ist wichtig: „LL-37“ im Reagenzglas ist ein einzelnes Molekül, „Cathelicidin in der Haut“ dagegen ein Gemisch von Formen mit unterschiedlicher Wirkung.
Ein Autoantigen — Psoriasis, Lupus, Rosazea
Der stärkste Teil der Literatur zu LL-37 betrifft nicht seinen Nutzen, sondern seinen Schaden. In einer Arbeit von 2007 in Nature zeigte die Gruppe um Lande und Gilliet, dass plasmazytoide dendritische Zellen (spezialisierte Alarmzellen) normalerweise nicht auf die DNA körpereigener Zellen reagieren — LL-37 jedoch bindet diese DNA zu kompakten Aggregaten, die in die Zelle eindringen und den Rezeptor TLR9 auslösen, der wiederum die Produktion von Typ-I-Interferon antreibt. Mit anderen Worten: Das Peptid macht aus harmloser körpereigener DNA einen starken Entzündungsreiz. Die Autoren sahen darin einen Mechanismus, der die Toleranz gegenüber körpereigener DNA bricht und Psoriasis antreibt. 2014 zeigte dieselbe Gruppe, dass zwei Drittel der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis T-Lymphozyten tragen, die LL-37 als Antigen erkennen; diese Zellen produzierten Interferon-γ und Th17-Zytokine, infiltrierten die Hautläsionen, und ihre Zahl im Blut korrelierte mit der Krankheitsaktivität. Die Übersichtsarbeit von Kahlenberg und Kaplan (2013) trägt Belege für eine Rolle von LL-37 auch beim systemischen Lupus, bei rheumatoider Arthritis und bei Atherosklerose zusammen. Bei Rosazea fanden Yamasaki et al. (2007) in der Gesichtshaut von Patienten abnorm hohe Spiegel von Cathelicidin in atypisch prozessierten Formen, und die Injektion dieser Formen in Mäuse erzeugte eine Hautentzündung; bei Mäusen ohne das Cathelicidin-Gen blieb der Effekt aus.
Humandaten — Blutspiegel und topisch behandelte Wunden
Die erste Gruppe von Daten ist die Beobachtung von Spiegeln. Gombart et al. (2009) verglichen in einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie unter 10.044 Personen zu Beginn der Hämodialyse 81 Patienten, die innerhalb eines Jahres an einer Infektion starben, mit 198 Überlebenden: Der Ausgangsspiegel von hCAP18 war bei den Verstorbenen niedriger (539 gegenüber 650 ng/ml), und Personen im untersten Terzil hatten nach Adjustierung eine 3,7-fach höhere Wahrscheinlichkeit, an einer Infektion zu sterben. Solche Studien besagen, dass ein niedriger Spiegel des eigenen Cathelicidins mit schlechteren Verläufen einhergeht — sie besagen nicht, dass die Gabe des Peptids diese verbessern würde.
Die zweite Gruppe sind randomisierte Studien, in denen synthetisches LL-37 topisch auf chronische Wunden aufgetragen wurde. Grönberg et al. (2014) berichteten über die erste Studie am Menschen: 34 Personen mit schwer heilenden venösen Beingeschwüren, die nach einer dreiwöchigen Einlaufphase unter Placebo für vier Wochen zufällig LL-37 in drei Konzentrationen (0,5; 1,6 oder 3,2 mg/ml) oder Placebo zugeteilt wurden. Die beiden niedrigeren Konzentrationen beschleunigten die Heilung deutlich (Heilungsratenkonstanten etwa sechs- und dreimal höher als unter Placebo; Geschwürfläche um 68 % und 50 % verkleinert), während sich die höchste nicht von Placebo unterschied. Der Hersteller führte anschließend die Phase-IIb-Studie HEAL LL-37 durch (Mahlapuu et al., 2021): 148 Patienten, die beiden niedrigeren Konzentrationen und Placebo, alle begleitend zur Kompressionstherapie. In der Gesamtpopulation fand sich kein signifikanter Unterschied in der Heilung zwischen LL-37 und Placebo; lediglich eine Post-hoc-Analyse deutete auf einen Nutzen bei Patienten mit großen Wunden (mindestens 10 cm²) hin. Das Präparat wurde gut vertragen. Eine dritte Studie, Miranda et al. (2023, Jakarta), prüfte eine LL-37-Creme an diabetischen Fußulzera mit leichter Infektion: Der Granulationsindex stieg in der LL-37-Gruppe an jedem Messzeitpunkt schneller, doch die Spiegel entzündlicher Zytokine und die Bakterienzahlen in der Wunde unterschieden sich nicht von Placebo.
Sicherheit und die Grenzen der Evidenz
In den drei Studien zur topischen Anwendung auf Wunden wurden keine Sicherheitsprobleme berichtet — doch das betrifft kleine Dosen, die für einige Wochen auf die Haut aufgetragen wurden. Wir fanden keine Studie zur subkutanen oder intravenösen Gabe an gesunde Menschen, es gibt also keine Daten dazu, was nach systemischer Verabreichung von LL-37 mit dem Immunsystem geschieht. Dabei ist der Mechanismus aus Landes Arbeiten gerade systemisch: Das an körpereigene DNA gebundene Peptid löst Interferon aus, und T-Lymphozyten, die LL-37 erkennen, zirkulieren im Blut von Psoriasis-Patienten. Das ist eine Schlussfolgerung aus dem Mechanismus, kein Ergebnis einer klinischen Studie — doch im Fall von LL-37 ist der Mechanismus am Menschen dokumentiert, nicht nur an Mäusen. Hinzu kommt die Beobachtung aus Grönbergs Studie, dass die höchste Konzentration nicht besser wirkte als Placebo: „mehr“ bedeutete nicht „wirksamer“. Die Grenzen der Evidenz: Die klinischen Studien betreffen ausschließlich Wunden, die einzige große Studie war negativ, einige wurden vom Hersteller finanziert, und viele Eigenschaften, die LL-37 im Internet zugeschrieben werden (antivirale und antimykotische Wirkung, „Abdichten des Darms“), haben keine Stütze in Humanstudien. Wir geben bewusst keine Anwendungsmethoden und keine Dosierungen an.
Der weitere Kontext — Abwehrpeptide und Immunmodulatoren
LL-37 gehört zu den antimikrobiellen Peptiden — Molekülen der angeborenen Immunität, zu denen beim Menschen auch die Defensine zählen. Von den „immunmodulierenden“ Peptiden in unserer Enzyklopädie unterscheidet es sich darin, dass es eine Immunantwort weniger stärkt als vielmehr entfesselt, auch gegen körpereigenes Gewebe. Zum Vergleich: Thymosin alpha-1 stimuliert dendritische Zellen über TLR-Rezeptoren als Reaktion auf Mikroorganismen und hat große klinische Studien durchlaufen, während das Tripeptid KPV in Tiermodellen entzündungshemmend wirkt. LL-37 steht am entgegengesetzten Ende dieser Achse — es ist ein proinflammatorischer Reiz, dessen Übermaß selbst eine Krankheit ist.
Zusammenfassung
LL-37 ist das einzige menschliche Cathelicidin: ein Peptid aus 37 Aminosäuren, das vom Protein hCAP18 abgespalten und in Granulozyten und in der Haut gebildet wird. Im Reagenzglas tötet es Bakterien schwach, hemmt aber wirksam Biofilm und wirkt stark auf Immunzellen. Seine am besten dokumentierte Rolle beim Menschen ist die eines Autoantigens: Es bindet körpereigene DNA und löst Interferon aus, T-Lymphozyten, die LL-37 erkennen, zirkulieren bei den meisten Psoriasis-Patienten, und ein Übermaß an Cathelicidin in der Haut ist ein Kennzeichen der Rosazea. Randomisierte Studien gibt es nur zur topischen Anwendung auf chronischen Wunden — eine kleine Studie von 2014 war ermutigend, eine größere von 2021 zeigte keinen Unterschied zu Placebo. Studien zur systemischen Gabe an gesunde Menschen gibt es nicht. Stand der Evidenz: starke Grundlagenbiologie, schwache und widersprüchliche klinische Daten und ein dokumentierter Autoimmunmechanismus, der bei dieser Substanz außergewöhnliche Vorsicht verlangt.
Quellen
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- Grönberg A, Mahlapuu M, Ståhle M, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair and Regeneration. 2014;22(5):613–621. PMID: 25041740. DOI: 10.1111/wrr.12211. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25041740
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