Hexarelin to syntetyczny heksapeptyd (łańcuszek sześciu aminokwasów) z rodziny peptydów uwalniających hormon wzrostu, opisany w 1994 roku przez zespół z Mediolanu jako „wzmocniona” wersja GHRP-6. Działa jak naśladowca greliny — hormonu głodu — i wywołuje u ludzi silny, krótki wyrzut hormonu wzrostu (GH), w badaniach około dwa razy większy niż po naturalnym hormonie GHRH. Ma dwie cechy, które odróżniają go od reszty rodziny: po pierwsze, jako jeden z nielicznych w tej grupie przeszedł u dorosłych 16-tygodniowe badanie, które pokazało, że odpowiedź GH z czasem słabnie i wraca po przerwie; po drugie, wiąże się także z białkiem CD36 w sercu, co w badaniach na zwierzętach dawało ochronę mięśnia sercowego, a u ludzi — krótkotrwałą poprawę pracy serca po pojedynczej dawce. W tym przeglądzie opisujemy prosto, co z tych badań wynika i gdzie kończą się dowody.
Czym jest hexarelin
Hexarelin opracowali Romano Deghenghi i farmakolodzy z Uniwersytetu w Mediolanie. Punktem wyjścia był GHRP-6 — pierwszy peptyd wybiórczo uwalniający GH. Deghenghi i wsp. (1994) zamienili w nim jeden aminokwas, tryptofan, na jego chemicznie trwalszą odmianę (2-metylotryptofan). Nowy peptyd u szczurów uwalniał GH równie skutecznie jak GHRP-6 po podaniu dożylnym, a po podaniu podskórnym działał dłużej i nieco mocniej. Autorzy od razu widzieli w nim „narzędzie diagnostyczne i/lub lecznicze”.
Jak działa — przełącznik greliny i drugi cel w sercu
Podstawowy mechanizm jest wspólny dla całej rodziny GHRP: hexarelin włącza receptor greliny (przełącznik na komórkach przysadki i podwzgórza), co daje wyrzut GH, a przy okazji pobudza oś stresu i wydzielanie prolaktyny. Hexarelin ma jednak drugi cel. Bodart i wsp. (2002) „oznakowali” go radioaktywnie i wyłowili z błon komórek serca szczura białko, do którego się przyczepia — okazało się nim CD36, wielofunkcyjne białko obecne na komórkach mięśnia sercowego i drobnych naczyń. Pobudzenie CD36 przez hexarelin w izolowanym sercu zwiększało ciśnienie w naczyniach wieńcowych (czyli je zwężało) zależnie od dawki, a efekt znikał u myszy pozbawionych genu CD36. Autorzy sugerowali, że CD36 może odpowiadać za skurcz naczyń wieńcowych w miażdżycy — to więc mechanizm o dwóch obliczach, nie prosta „ochrona serca”.
Budowa i pochodzenie
Sekwencja hexarelinu to His-D-2-metylo-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. Od GHRP-6 różni się tylko grupą metylową dołączoną do drugiego aminokwasu — drobiazgiem, który zwiększa odporność cząsteczki na rozkład. Dwa aminokwasy mają „lustrzaną” formę D, która dodatkowo chroni peptyd przed enzymami. To cząsteczka w pełni sztuczna, bez odpowiednika w organizmie.
Co badano — komórki i zwierzęta
Najciekawszy wątek zwierzęcy dotyczy serca. Locatelli i wsp. (1999) usunęli szczurom przysadkę (a więc i własny hormon wzrostu), co pogarszało uszkodzenie serca po doświadczalnym niedokrwieniu. Siedmiodniowe podawanie hexarelinu zapobiegało temu pogorszeniu: chroniło kurczliwość, ograniczało wzrost ciśnienia w komorze i naczyniach wieńcowych oraz wyciek enzymu (kinazy kreatynowej) z uszkodzonych komórek. Kluczowe było porównanie: inny peptyd z tej rodziny, który nie wiąże się z sercem, nie działał wcale — a więc ochrona nie wynikała z hormonu wzrostu (którego te szczury nie miały), tylko z bezpośredniego działania na receptory w sercu. Trzeba jednak pamiętać, że „kardioprotekcja” w tych pracach oznacza ochronę izolowanego serca gryzonia przed sztucznie wywołanym niedokrwieniem — nie zapobieganie zawałom u ludzi.
Dane u ludzi — hormon wzrostu
Ghigo i wsp. (1994) podali hexarelin 12 zdrowym młodym ochotnikom czterema różnymi drogami. Po podaniu dożylnym wyrzut GH był około dwukrotnie większy niż po tej samej dawce GHRH, powtarzalny i rosnący z dawką. Peptyd działał też po podaniu podskórnym, donosowym, a nawet doustnym — choć biodostępność (część dawki, która realnie trafia do krwi) wynosiła 77 % podskórnie, 4,8 % donosowo i zaledwie 0,3 % doustnie.
Najważniejsze dla oceny długotrwałego stosowania jest badanie Rahima i wsp. (1998) z Manchesteru: dorośli dostawali hexarelin podskórnie dwa razy dziennie przez 16 tygodni, a co jakiś czas mierzono, jak duży wyrzut GH daje pojedyncze wstrzyknięcie. Odpowiedź malała: pole pod krzywą GH spadło z 19,1 µg/l·h na początku do 12,3 po 4 tygodniach i 10,5 po 16 tygodniach — a 4 tygodnie po odstawieniu wróciło do 19,4, czyli do wartości wyjściowej. Autorzy nazwali to „częściowym i odwracalnym osłabieniem odpowiedzi”. Równie ważne jest to, czego nie znaleziono: IGF-I i IGFBP-3 (długotrwałe markery działania GH) nie zmieniły się, a po 16 tygodniach nie zmieniła się ani masa tłuszczu, ani beztłuszczowa masa ciała, ani gęstość kości. Wpływ takiego schematu na oś GH–IGF-I autorzy określili jako „minimalny”.
Dane u ludzi — kortyzol, prolaktyna i serce
Hexarelin, jak cała rodzina, nie jest wybiórczy. U 12 zdrowych osób pojedyncza dożylna dawka podnosiła ACTH (średnio z 16,3 do 32,4 pg/ml) i kortyzol (ze 110 do 136 µg/l) — w stopniu podobnym do hCRH, hormonu używanego do celowego pobudzania osi stresu (Ghigo i wsp., 1997). U pacjentów z chorobą Cushinga (guzem przysadki produkującym ACTH) odpowiedź była około siedmiokrotnie silniejsza niż po hCRH, a u chorych z guzem nadnercza nie było jej wcale. Ciekawe jest jednak to, co działo się przy podawaniu przewlekłym: w 16-tygodniowym badaniu z Manchesteru (Rahim i wsp., 1999) poranna odpowiedź kortyzolu na wstrzyknięcie po 16 tygodniach była mniejsza niż na początku, a dobowe wydalanie kortyzolu z moczem, ACTH i prolaktyna nie zmieniły się. Autorzy uznali, że przy tym schemacie nie dochodzi do nadmiernego pobudzenia osi stresu ani prolaktyny. Dane z pojedynczych dawek i z tygodni stosowania mówią więc co innego; oba wyniki pochodzą z małych grup.
Serce badano też u ludzi. Broglio i wsp. (2002) podali hexarelin 24 mężczyznom z chorobą wieńcową w trakcie operacji pomostowania, porównując go z GHRH, rekombinowanym hormonem wzrostu i placebo. Tylko hexarelin poprawiał pracę serca: już po 10 minutach rosła frakcja wyrzutowa lewej komory, wskaźnik sercowy i rzut serca, efekt utrzymywał się do 90 minut, spadało ciśnienie zaklinowania, a częstość akcji serca nie zmieniała się. Ani GHRH, ani podany hormon wzrostu nie dawały takiego efektu, więc nie wynikał on z GH — autorzy przypisali go receptorom w układzie krążenia. Jest to jednak efekt ostry i krótkotrwały, zmierzony w warunkach znieczulenia ogólnego. Nie ma badań, które pokazałyby, że hexarelin chroni ludzkie serce przed zawałem czy poprawia rokowanie.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
Hexarelin nie jest zarejestrowanym lekiem w żadnym wskazaniu. Badania u ludzi to pojedyncze podania u kilkunastu–kilkudziesięciu osób oraz jedno 16-tygodniowe badanie u grupy dorosłych, które nie wykazało zmian składu ciała. Po każdej dawce rośnie kortyzol i prolaktyna; przy podawaniu przez kilka miesięcy odpowiedź GH słabnie o mniej więcej połowę, a po przerwie wraca. Działanie na CD36 oznacza wpływ na naczynia wieńcowe — w modelach zwierzęcych ochronny, ale w izolowanym sercu także zwężający naczynia, a u ludzi zbadany tylko po pojedynczej dawce. O skutkach wielomiesięcznego stosowania — dla serca, osi stresu czy metabolizmu glukozy — nie wiadomo nic. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Szersze tło — rodzina GHRP
Hexarelin należy do rodziny agonistów receptora greliny, wywodzącej się od GHRP-6. Jego najbliższym „rówieśnikiem” jest GHRP-2 — bezpośrednie porównanie obu peptydów u ludzi opisujemy w artykule o GHRP-2. Ipamorelin powstał później po to, by tego wzrostu uniknąć. Osobną grupą są analogi GHRH, jak CJC-1295, działające na inny przełącznik; w badaniach obie grupy uzupełniają się, bo ich działanie na GH się sumuje.
Podsumowanie
Hexarelin to stabilniejsza pochodna GHRP-6 i jeden z najlepiej przebadanych u ludzi peptydów tej rodziny — ale przebadanych głównie po pojedynczych dawkach. Wywołuje silny wyrzut GH, podnosi ACTH, kortyzol i prolaktynę, a w jedynym 16-tygodniowym badaniu odpowiedź GH słabła o połowę i wracała po czterech tygodniach przerwy, bez zmian IGF-I i składu ciała. Jego osobliwość — wiązanie z CD36 w sercu — dała w modelach zwierzęcych ochronę mięśnia sercowego, a u ludzi krótkotrwałą poprawę pracy serca po jednej dawce; mechanizm ten nie został jednak potwierdzony u ludzi i wiąże się także ze zwężaniem naczyń wieńcowych. Dowody na korzyści z długotrwałego stosowania nie istnieją.
Źródła
- Broglio F, Guarracino F, Benso A, et al. Effects of acute hexarelin administration on cardiac performance in patients with coronary artery disease during by-pass surgery. European Journal of Pharmacology. 2002;448(2–3):193–200. PMID: 12144941. DOI: 10.1016/s0014-2999(02)01934-9. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12144941
- Rahim A, O'Neill PA, Shalet SM. Growth hormone status during long-term hexarelin therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998;83(5):1644–1649. PMID: 9589671. DOI: 10.1210/jcem.83.5.4812. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9589671
- Rahim A, O'Neill PA, Shalet SM. The effect of chronic hexarelin administration on the pituitary-adrenal axis and prolactin. Clinical Endocrinology (Oxford). 1999;50(1):77–84. PMID: 10341859. DOI: 10.1046/j.1365-2265.1999.00609.x. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10341859
- Ghigo E, Arvat E, Ramunni J, et al. Adrenocorticotropin- and cortisol-releasing effect of hexarelin, a synthetic growth hormone-releasing peptide, in normal subjects and patients with Cushing's syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1997;82(8):2439–2444. PMID: 9253314. DOI: 10.1210/jcem.82.8.4132. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253314
- Ghigo E, Arvat E, Gianotti L, et al. Growth hormone-releasing activity of hexarelin, a new synthetic hexapeptide, after intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral administration in man. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1994;78(3):693–698. PMID: 8126144. DOI: 10.1210/jcem.78.3.8126144. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8126144
- Locatelli V, Rossoni G, Schweiger F, et al. Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology. 1999;140(9):4024–4031. PMID: 10465272. DOI: 10.1210/endo.140.9.6948. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10465272
- Bodart V, Febbraio M, Demers A, et al. CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circulation Research. 2002;90(8):844–849. PMID: 11988484. DOI: 10.1161/01.res.0000016164.02525.b4. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11988484
- Deghenghi R, Cananzi MM, Torsello A, et al. GH-releasing activity of Hexarelin, a new growth hormone releasing peptide, in infant and adult rats. Life Sciences. 1994;54(18):1321–1328. PMID: 7910650. DOI: 10.1016/0024-3205(94)00510-9. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910650
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.