GHRP-2 to syntetyczny peptyd (krótki łańcuszek aminokwasów) z rodziny „peptydów uwalniających hormon wzrostu”, opracowanej w latach 80. i 90. XX wieku w zespole Cyrila Bowersa na Uniwersytecie Tulane. Działa jak naśladowca greliny — hormonu głodu z żołądka — i pobudza przysadkę do wyrzutu hormonu wzrostu (w skrócie GH). W odróżnieniu od większości „peptydów badawczych” GHRP-2 ma sporo danych u ludzi: podawano go zdrowym ochotnikom, dzieciom z niedoborem GH i pacjentom w Japonii, gdzie pod nazwą pralmorelina zwalidowano go jako test diagnostyczny. Dowody mówią jednak głównie o tym, co dzieje się z hormonami przez kilka godzin po podaniu, a nie o tym, czy długotrwałe stosowanie daje komuś trwałą korzyść. Poniżej opisujemy prosto, co naprawdę wiadomo — łącznie z niewygodnymi wynikami: wzrostem kortyzolu, prolaktyny i apetytu.
Czym jest GHRP-2
Rodzina GHRP zaczęła się od GHRP-6 — pierwszego heksapeptydu, który wybiórczo uwalniał hormon wzrostu. Potem powstały GHRP-1 i GHRP-2. Według przeglądu Bowersa z 1993 roku wszystkie trzy podawano już wtedy ludziom i każdy kolejny uwalniał GH skuteczniej od poprzedniego; wszystkie działały mocniej niż naturalny hormon uwalniający GH (GHRH) i — co wtedy zaskakiwało — działały także po podaniu doustnym. W Japonii GHRP-2 rozwijano pod kodem KP-102 i nazwą pralmorelina.
Jak działa — przełącznik greliny
GHRP-2 jest agonistą (czyli „włącznikiem”) receptora greliny — przełącznika na komórkach, który u człowieka uruchamia naturalnie hormon grelina. Grelina robi dwie rzeczy: pobudza wydzielanie hormonu wzrostu i włącza apetyt. GHRP-2 naśladuje obie. Działa zarówno w przysadce (małym gruczole pod mózgiem, który wydziela GH), jak i w podwzgórzu (części mózgu, która przysadką steruje). Skutkiem jest krótki, silny wyrzut GH — w badaniach u ludzi większy niż po samym GHRH, a po większej dawce większy niż po mniejszej (Arvat i wsp., 1997). Ten sam przełącznik siedzi jednak także w ośrodkach głodu i w układzie stresu, i stąd biorą się efekty opisane niżej.
Budowa i pochodzenie
GHRP-2 to bardzo krótki peptyd: kilka aminokwasów, z których część ma nienaturalną, „lustrzaną” formę D, a jeden — naftyloalanina — w ogóle nie występuje w ludzkich białkach. Takie elementy chronią cząsteczkę przed szybkim rozkładem przez enzymy, dzięki czemu przeżywa w organizmie dostatecznie długo, by zadziałać. Zespół z Turynu opisuje GHRP-2 i hexarelin jako „superanalogi” GHRP-6: związki z tej samej rodziny, z celowo wzmocnioną budową. Nie jest to cząsteczka naturalna.
Co badano — komórki i zwierzęta
Badania na zwierzętach wyjaśniły przede wszystkim, skąd bierze się wzrost hormonu stresu. U przytomnych szczurów dożylny GHRP-2 (KP-102) podnosił poziom ACTH — hormonu przysadki, który każe nadnerczom wydzielać kortyzol. Nie działał jednak bezpośrednio na komórki przysadki w hodowli, a bloker CRF (podwzgórzowego „hormonu uwalniającego kortykotropinę”) niemal znosił ten efekt. Wniosek zespołu Hirotani (2005): GHRP-2 uruchamia oś stresu przez podwzgórze, głównie poprzez uwolnienie CRF. Wzrost kortyzolu nie jest więc przypadkowym zanieczyszczeniem, tylko częścią mechanizmu działania.
Dane u ludzi — hormon wzrostu i test diagnostyczny
To najmocniejsza część literatury. U sześciu młodych dorosłych pojedyncze dożylne podanie GHRP-2 wywoływało silny wyrzut GH, większy niż po GHRH i rosnący z dawką (Arvat i wsp., 1997). Na tej właściwości oparto zastosowanie diagnostyczne: skoro zdrowa przysadka odpowiada dużym wyrzutem, a uszkodzona — małym, można tak odróżnić niedobór hormonu wzrostu. Japońska grupa KP-102 (Chihara i wsp., 2007) sprawdziła to u 77 zdrowych osób i 58 pacjentów z ciężkim niedoborem GH: po dożylnym podaniu 100 µg szczyt GH u chorych wynosił średnio 1,4 µg/l, a u zdrowych 84,6 µg/l, test był powtarzalny, a próg 15 µg/l pozwalał rozpoznać niedobór z dużą pewnością. To jedyne zastosowanie GHRP-2, które ma za sobą formalną walidację kliniczną — i jest to zastosowanie jednorazowe, diagnostyczne, a nie lecznicze.
Jedyne dłuższe badanie z podawaniem GHRP-2 w celu leczniczym to praca Mericq i wsp. (1998): sześcioro dzieci z niedoborem GH dostawało podskórnie GHRP-2 przez osiem miesięcy, w trzech rosnących dawkach, każdą przez dwa miesiące. Nocne wydzielanie GH rosło wraz z dawką, ale efekt każdego wstrzyknięcia był krótki i w dalszej części nocy prawie znikał. Poziomy IGF-I i IGFBP-3 — czyli „długotrwałego śladu” działania hormonu wzrostu — nie wzrosły. Tempo wzrastania było w czasie leczenia wyższe niż przed nim i po nim, nie odnotowano działań niepożądanych.
Dane u ludzi — apetyt
Ponieważ GHRP-2 naśladuje grelinę, sprawdzono, czy — jak ona — zwiększa jedzenie. W badaniu Laferrère i wsp. (2005) siedmiu szczupłych, zdrowych mężczyzn dostawało przez 270 minut podskórny wlew GHRP-2 albo soli fizjologicznej, a potem posiłek „ile chcesz” ze szwedzkiego stołu. Po GHRP-2 zjadali średnio o 35,9 % więcej — każdy z nich, bez wyjątku — a skład posiłku się nie zmienił. W kolejnym, podwójnie zaślepionym i randomizowanym badaniu (Laferrère i wsp., 2006) u 19 osób, w tym 9 z otyłością, mniejsza dawka zwiększała jedzenie o 10,2 %, a większa o 33,5 % — efekt zależał więc od dawki, a otyłość go nie zmieniała. To dobrze udokumentowany fakt: GHRP-2 zwiększa ilość zjadanego jedzenia u ludzi.
Dane u ludzi — kortyzol, prolaktyna i sen
GHRP-2 nie jest wybiórczy. W badaniu Arvata i wsp. (1997) podnosił u zdrowych dorosłych nie tylko GH, lecz także prolaktynę oraz ACTH i kortyzol. Wzrost prolaktyny był mniejszy niż po TRH (hormonie, który uwalnia ją „na żądanie”), ale wzrost ACTH i kortyzolu był podobny do tego po hCRH — czyli po ludzkim hormonie, którego lekarze używają właśnie po to, żeby pobudzić oś stresu w teście nadnerczy. Krótko mówiąc: jedno podanie GHRP-2 uruchamia oś stresu w stopniu porównywalnym z testem diagnostycznym.
Wpływ na sen sprawdzono w jednym badaniu. Moreno-Reyes i wsp. (1998) podali siedmiu młodym mężczyznom w nocy, po trzeciej fazie REM, dożylnie GHRP-2 albo placebo. Po peptydzie pojawiał się krótki wzrost prolaktyny i wyrzut GH na górnej granicy normy, ale sen się nie zmienił — w szczególności nie przybyło snu głębokiego (który po GHRH zwykle się wydłuża). Zaobserwowano jedynie nieistotny statystycznie trend do większej ilości czuwania w pierwszej godzinie po wstrzyknięciu. Teza, że GHRP-2 „poprawia sen”, nie ma więc pokrycia w badaniach; o wpływie tygodni stosowania na sen nie wiadomo nic.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
GHRP-2 nie jest zarejestrowanym lekiem do leczenia jakiejkolwiek choroby. Jedyne udokumentowane zastosowanie u ludzi to jednorazowy test diagnostyczny. Wszystkie badania opisane wyżej dotyczą pojedynczych podań albo krótkich obserwacji u kilku–kilkunastu osób; najdłuższe trwało osiem miesięcy u sześciorga dzieci pod nadzorem lekarzy. O bezpieczeństwie wielomiesięcznego stosowania u dorosłych nie wiadomo praktycznie nic. Wiadomo natomiast, że każde podanie podnosi kortyzol, prolaktynę i apetyt — a przewlekle podniesiony kortyzol nie jest dla organizmu obojętny. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Szersze tło — rodzina GHRP
GHRP-2 należy do grupy związków działających na przełącznik greliny, obok GHRP-6 (najstarszego i najmocniej pobudzającego apetyt), hexarelinu (o równie silnym wyrzucie GH, ale ze słabnącą z czasem odpowiedzią) i ipamorelinu, który powstał później właśnie po to, by nie ruszać kortyzolu i prolaktyny. Osobną grupą są analogi GHRH, jak CJC-1295, działające na inny przełącznik — w badaniach obie grupy podawano razem, bo ich działanie się sumuje. W literaturze cała rodzina GHRP funkcjonuje jako narzędzia badawcze i diagnostyczne, nie jako leki.
Podsumowanie
GHRP-2 to syntetyczny naśladowca greliny z rodziny GHRP, o dobrze opisanym działaniu u ludzi: jedno podanie daje silny, krótki wyrzut hormonu wzrostu, a jednocześnie podnosi ACTH, kortyzol i prolaktynę oraz zwiększa ilość zjadanego jedzenia o około jedną trzecią. Jedyne zwalidowane zastosowanie to jednorazowy test diagnostyczny niedoboru GH; jedyne dłuższe badanie (osiem miesięcy u sześciorga dzieci) nie wykazało wzrostu IGF-I. Dowodów na korzyści z długotrwałego stosowania u dorosłych nie ma, a dowody na skutki uboczne po każdej dawce — są.
Źródła
- Laferrère B, Hart AB, Bowers CY. Obese subjects respond to the stimulatory effect of the ghrelin agonist growth hormone-releasing peptide-2 on food intake. Obesity (Silver Spring). 2006;14(6):1056–1063. PMID: 16861611. DOI: 10.1038/oby.2006.121. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16861611
- Moreno-Reyes R, Kerkhofs M, L'Hermite-Balériaux M, et al. Evidence against a role for the growth hormone-releasing peptide axis in human slow-wave sleep regulation. American Journal of Physiology. 1998;274(5):E779–E784. PMID: 9612233. DOI: 10.1152/ajpendo.1998.274.5.E779. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9612233
- Chihara K, Shimatsu A, Hizuka N, et al.; KP-102 Study Group. A simple diagnostic test using GH-releasing peptide-2 in adult GH deficiency. European Journal of Endocrinology. 2007;157(1):19–27. PMID: 17609397. DOI: 10.1530/EJE-07-0066. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17609397
- Laferrère B, Abraham C, Russell CD, Bowers CY. Growth hormone releasing peptide-2 (GHRP-2), like ghrelin, increases food intake in healthy men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90(2):611–614. PMID: 15699539. DOI: 10.1210/jc.2004-1719. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15699539
- Arvat E, di Vito L, Maccagno B, et al. Effects of GHRP-2 and hexarelin, two synthetic GH-releasing peptides, on GH, prolactin, ACTH and cortisol levels in man. Comparison with the effects of GHRH, TRH and hCRH. Peptides. 1997;18(6):885–891. PMID: 9285939. DOI: 10.1016/s0196-9781(97)00016-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9285939
- Mericq V, Cassorla F, Salazar T, et al. Effects of eight months treatment with graded doses of a growth hormone (GH)-releasing peptide in GH-deficient children. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998;83(7):2355–2360. PMID: 9661608. DOI: 10.1210/jcem.83.7.4969. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9661608
- Hirotani C, Oki Y, Ukai K, et al. ACTH releasing activity of KP-102 (GHRP-2) in rats is mediated mainly by release of CRF. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 2005;371(1):54–60. PMID: 15645295. DOI: 10.1007/s00210-004-1009-3. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15645295
- Bowers CY. GH releasing peptides--structure and kinetics. Journal of Pediatric Endocrinology. 1993;6(1):21–31. PMID: 8374685. DOI: 10.1515/jpem.1993.6.1.21. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8374685
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.