VIP, das vasoaktive intestinale Peptid, ist ein natürliches Signalmolekül aus 28 Aminosäuren. Es wurde im Darm entdeckt, wirkt aber, wie sich herausstellte, im ganzen Körper: Es erweitert Blutgefäße, entspannt glatte Muskulatur und dämpft das Immunsystem. Seine synthetische, identische Form heißt Aviptadil. Anders als die meisten „Forschungspeptide“ verfügt VIP über eine ungewöhnlich große Menge an Humandaten: von einem klinisch eingesetzten Arzneimittel gegen Erektionsstörungen (in Kombination mit Phentolamin) über kleine Studien bei Lungenerkrankungen bis hin zu zwei großen klinischen Studien beim Atemversagen durch COVID-19 — in denen das primäre Ergebnis negativ war. In diesem Überblick erklären wir in einfachen Worten, was VIP ist, wie es wirkt und was diese Studien wirklich gezeigt haben.
Was VIP ist
VIP wurde 1970 erstmals aus dem Darm isoliert — daher „intestinal“ und „vasoaktiv“ (weil es Blutgefäße erweiterte). Bald wurde klar, dass es kein gewöhnliches Darmhormon ist, sondern ein Neuropeptid: eine Substanz, die von Nervenzellen im Gehirn und in peripheren Nerven sowie von Immunzellen freigesetzt wird. Es gehört zu einer großen Familie verwandter Peptide, zu der auch Sekretin, Glukagon, GLP-1 und GHRH zählen (Übersichtsarbeit von Delgado und Ganea, 2013). Aviptadil ist der internationale Freiname des synthetischen VIP, das in klinischen Studien und in Arzneimitteln verwendet wird.
Wie es wirkt — die VPAC-Rezeptoren
VIP wirkt über drei „Schalter“ auf der Zelloberfläche: die Rezeptoren VPAC1, VPAC2 und PAC1 (wobei der letzte das verwandte Peptid PACAP bevorzugt). Werden sie aktiviert, steigt in der Zelle der cAMP-Spiegel — ein universeller Botenstoff, der in der glatten Muskulatur von Gefäßen und Atemwegen eine Entspannung bewirkt und in Immunzellen die Produktion von Entzündungssignalen unterdrückt. Am interessantesten ist das Immunsystem selbst. Delgado und Kollegen (2005) zeigten an Mäusen, dass die Gabe von VIP zusammen mit einem Antigen die Zahl der regulatorischen T-Zellen (sogenannter Tregs) erhöht — Zellen, die andere Lymphozyten „bremsen“ und vor einer überschießenden Immunreaktion schützen. Die unter dem Einfluss von VIP erzeugten Tregs waren pro Zelle wirksamere Bremsen, übertrugen Toleranz auf andere Tiere und verhinderten bei Mäusen nach Knochenmarktransplantation die Graft-versus-Host-Erkrankung. Daher die Beschreibung von VIP als „tolerogenes Neuropeptid“.
Struktur, Herkunft und ein sehr kurzes Leben
VIP ist ein lineares Peptid aus 28 Aminosäuren. Sein größtes Hindernis als Arzneimittel ist seine Instabilität im Blut. Domschke und Kollegen (1978) infundierten vier gesunden Freiwilligen VIP intravenös in drei ansteigenden Dosen. Nach dem Ende der Infusion fiel die Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von etwa einer Minute; die Clearance lag bei etwa 9 ml/kg/min. Schon bei der niedrigsten Dosis überstieg die VIP-Konzentration die physiologischen Werte bei weitem, und bei der höchsten Dosis traten die typischen Folgen der Gefäßerweiterung auf: ein schnellerer Puls, eine größere Blutdruckamplitude und Hautrötung sowie geringe Anstiege von Glukose, freien Fettsäuren und Calcium. Eine so kurze Wirkdauer erklärt, warum VIP in klinischen Studien als Dauerinfusion, per Inhalation (Vernebelung) oder als lokale Injektion verabreicht wird — nicht als einzelne Spritze.
Was untersucht wurde — Zellen und Tiere
Die Übersichtsarbeit von Delgado und Ganea (2013) sammelt Daten aus Tiermodellen: VIP hemmte die Produktion proinflammatorischer Zytokine, verwandelte dendritische Zellen (die Zellen, die Antigene „präsentieren“) in tolerogene Zellen und milderte bei Nagetieren den Verlauf der experimentellen Arthritis, der experimentellen Multiplen Sklerose und anderer Autoimmunerkrankungen. Die Schlüsselarbeit von Delgado und Kollegen (2005) zeigte, dass die Wirkung auf Tregs im lebenden Tier auftritt, nicht nur im Reagenzglas. Zu bedenken ist jedoch, dass die Übertragung dieser Ergebnisse auf den Menschen durch die Pharmakokinetik begrenzt wird: In Nagetierexperimenten wird VIP per Injektion gegeben, während beim Menschen die Halbwertszeit von einer Minute andere Verabreichungswege erzwingt.
Humandaten — drei verschiedene Bereiche
Erektionsstörungen. Die am besten etablierte Anwendung ist die intrakavernöse Injektion von VIP in Kombination mit Phentolamin (einem gefäßerweiternden Arzneimittel). Dinsmore und Kollegen (1999) erzielten in einer multizentrischen placebokontrollierten Studie mit 236 Männern mit organisch bedingter erektiler Dysfunktion in der Dosisfindungsphase ein Ansprechen bei 82 %; in der placebokontrollierten Phase (171 Patienten) sprachen 75 % auf die Kombination mit 1 mg Phentolamin an gegenüber 12 % unter Placebo, und 66 % gegenüber 18 % bei der Kombination mit 2 mg. Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine vorübergehende Gesichtsrötung nach 40 % von 1.711 Injektionen; ein Fall von Priapismus wurde registriert. Laut der Übersichtsarbeit von 2013 wird diese Kombination (Handelsname Invicorp) klinisch eingesetzt. Hinweis: Dies sind Daten für eine Kombination aus zwei Substanzen, nicht für VIP allein.
Sarkoidose (eine entzündliche Lungenerkrankung). Prasse und Kollegen (2010) gaben in einer offenen Phase-II-Studie 20 Patienten mit aktiver Sarkoidose 4 Wochen lang vernebeltes VIP. Die Behandlung wurde gut vertragen; Zellen aus der bronchoalveolären Lavage produzierten signifikant weniger TNF-α, und die Zahl der regulatorischen T-Zellen in der Lunge stieg. Die Autoren bezeichneten dies als ersten Nachweis einer immunregulatorischen Wirkung von VIP beim Menschen. Einschränkung: Es gab keine Placebogruppe und keine Beurteilung des Krankheitsverlaufs — gemessen wurden Labormarker. Die Übersichtsarbeit von 2013 erwähnt zudem inhaliertes VIP bei pulmonaler Hypertonie, wo eine vorübergehende pulmonale Gefäßerweiterung beobachtet wurde.
Atemversagen bei COVID-19. Dies ist das wichtigste und umstrittenste Kapitel. Youssef und Kollegen (2022) gaben in einer placebokontrollierten Studie an 10 US-Kliniken 196 Patienten mit Atemversagen drei Tage lang intravenös Aviptadil oder Placebo (Randomisierung 2:1). Der primäre Endpunkt — am Tag 60 am Leben und frei von Atemversagen zu sein — erreichte keine statistische Signifikanz (Odds Ratio 1,6; 95-%-KI 0,86–3,11). Als sekundäre Befunde berichteten die Autoren eine doppelt so hohe Überlebenschance bis Tag 60 (OR 2,0; 95-%-KI 1,1–3,9; p = 0,035), niedrigeres Interleukin-6 bis Tag 3 und günstige Subgruppen. Beim Lesen dieser Ergebnisse hilft es zu wissen, dass die Studie vom Hersteller des Medikaments (NRx Pharmaceuticals) finanziert wurde, ein Autor dessen Angestellter war und der Sponsor das Protokoll während der Studie erweiterte (Nachbeobachtung von 28 auf 60 Tage, Einschluss von 144 auf 198 Patienten) — das entwertet das Ergebnis nicht, mahnt aber zur Vorsicht bei Schlussfolgerungen aus sekundären Endpunkten. Die Antwort kam aus der viel größeren TESICO-Studie (Brown und Kollegen, 2023), finanziert von den US-amerikanischen NIH, an 28 Zentren: 461 Patienten erhielten drei Tage lang Aviptadil (231) oder Placebo (230) als Infusion. Das unabhängige Sicherheitsgremium brach die Studie im Mai 2022 wegen Aussichtslosigkeit ab. Die Chance auf ein besseres klinisches Ergebnis am Tag 90 lag bei 1,11 (95-%-KI 0,80–1,55; p = 0,54), und 38 % der Patienten in der Aviptadil-Gruppe starben gegenüber 36 % in der Placebogruppe (HR 1,04). Der kombinierte Sicherheitsendpunkt bis Tag 5 trat bei 63 % gegenüber 56 % auf (OR 1,40; 95-%-KI 0,94–2,08; p = 0,10) — ein nicht signifikanter Unterschied, aber in die ungünstige Richtung. Die Metaanalyse von Udupa und Kollegen (2025), die beide RCTs und sieben Fallserien (665 Patienten) umfasste, ergab eine Odds Ratio für das Überleben von 1,01 (95-%-KI 0,72–1,42; p = 0,93): kein Effekt auf das Überleben. Diese Ergebnisse widersprechen sich nur an der Oberfläche: Die kleinere Studie lieferte ein Signal in einem sekundären Endpunkt, und die größere, besser gepowerte Studie bestätigte es im primären Endpunkt nicht.
Sicherheit und die Grenzen der Evidenz
Die Nebenwirkungen von VIP ergeben sich unmittelbar aus seiner Biologie: Die Gefäßerweiterung führt zu Hautrötung, schnellerem Puls und Blutdruckveränderungen (Domschke 1978; Gesichtsrötung nach 40 % der Injektionen in der Studie von Dinsmore). Domschke merkte an, dass die während der Infusion erreichten Konzentrationen denen des Verner-Morrison-Syndroms entsprachen — eines seltenen VIP-sezernierenden Tumors, der wässrige Durchfälle verursacht — und dass einige der beobachteten Effekte diesem Syndrom ähnelten. In TESICO trat der kombinierte Sicherheitsendpunkt (Tod, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Organversagen, schwere Infektion) in der Aviptadil-Gruppe zahlenmäßig häufiger auf. Die wichtigsten Grenzen der Evidenz: Die Daten zu Erektionsstörungen betreffen eine Kombination mit Phentolamin; die Sarkoidose-Studie war offen und klein; bei COVID-19 war die größte Studie negativ. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse hat Aviptadil keine bestätigte Wirksamkeit beim Atemversagen. Wir nennen bewusst keine Anwendungsmethoden und keine Dosierungen.
Der weitere Kontext — die Sekretin-Glukagon-Familie
VIP gehört zur selben Peptidfamilie wie Glukagon und GLP-1 — Hormone, die wir in unserem Beitrag über die metabolischen Peptide GLP-1, GIP und Glukagon beschreiben — und wie GHRH, das Wachstumshormon-Releasing-Hormon, dessen Analogon CJC-1295 ist. Alle wirken über ähnliche cAMP-gekoppelte Rezeptoren, doch ihre Aufgaben im Körper sind völlig verschieden. Vor diesem Hintergrund sticht VIP als Peptid mit immunologischer Rolle hervor — und als eines der wenigen, die große klinische Studien mit negativem Ergebnis durchlaufen haben.
Zusammenfassung
VIP ist ein natürliches Neuropeptid aus 28 Aminosäuren, das Blutgefäße erweitert und das Immunsystem dämpft, unter anderem durch die Erzeugung regulatorischer T-Zellen — in Mausstudien und, in einer offenen Studie, bei Sarkoidose-Patienten. Seine Halbwertszeit im Blut beträgt etwa eine Minute. Beim Menschen betrifft die stärkste Evidenz die Kombination mit Phentolamin bei Erektionsstörungen. Beim Atemversagen durch COVID-19 lieferte eine kleinere Studie ein Signal in einem sekundären Endpunkt, doch die große TESICO-Studie (461 Patienten) wurde wegen Aussichtslosigkeit abgebrochen, und eine Metaanalyse zeigte keinen Effekt auf das Überleben. Die Studienlage ist daher gemischt: ein starker Mechanismus, eine bestätigte Gefäßwirkung, keine bestätigte Wirksamkeit bei schwerer Lungenerkrankung.
Quellen
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- Youssef JG, Lavin P, Schoenfeld DA, et al. The Use of IV Vasoactive Intestinal Peptide (Aviptadil) in Patients With Critical COVID-19 Respiratory Failure: Results of a 60-Day Randomized Controlled Trial. Critical Care Medicine. 2022;50(11):1545–1554. PMID: 36044317. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005660. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36044317
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