Retatrutid zog die Aufmerksamkeit der medizinischen Welt durch eine Reihe von Phase-2-Studien auf sich, deren Ergebnisse so stark waren, dass manche Kommentatoren sie als Rekord für Arzneimittel dieser Art bezeichneten. Drei Publikationen in führenden medizinischen Fachzeitschriften – dem New England Journal of Medicine, The Lancet und Nature Medicine – zeigten eine konsistente, kraftvolle Wirkung in drei verwandten Bereichen: Adipositas, Typ-2-Diabetes und Fettleber. Im Folgenden gehen wir jede Studie der Reihe nach durch.
Was Phase 2 ist und warum sie zählt
Die Prüfung eines neuen Arzneimittels ist in Abschnitte gegliedert, die Phasen genannt werden. Phase 1 bewertet in einer kleinen Gruppe die Sicherheit und das Verhalten des Wirkstoffs im Körper. Phase 2 ist der erste Abschnitt, in dem an einer größeren Patientengruppe geprüft wird, ob das Arzneimittel wirkt, und in dem die besten Dosen ausgewählt werden. Erst Phase 3 bestätigt das Ergebnis im großen Maßstab. Phase-2-Ergebnisse sind daher kein endgültiger Beweis, sondern ein starkes Signal – und im Fall von Retatrutid ein außergewöhnlich starkes, das den Start eines breiten Phase-3-Programms rechtfertigte.
Adipositas – die Phase-2-Studie (NEJM, 2023)
Wie die Studie aufgebaut war: eine sorgfältig geplante placebokontrollierte Studie (mit einer Gruppe, die eine wirkstofffreie Injektion erhielt), in der mehrere Dosen geprüft wurden (Jastreboff et al., NEJM, 2023; Registernummer NCT04881760). Eingeschlossen wurden 338 Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht, ohne Typ-2-Diabetes. Geprüft wurden vier Dosen Retatrutid – 1, 4, 8 und 12 mg einmal wöchentlich als subkutane Injektion – über 48 Wochen, gegen Placebo.
Das Hauptergebnis: Bei der höchsten Dosis von 12 mg betrug der durchschnittliche Gewichtsverlust 17,5 % nach 24 Wochen und 24,2 % nach 48 Wochen (nach Abzug des Placeboeffekts – etwa 16 % bzw. 22 %). In absoluten Zahlen sind das im Durchschnitt etwa 26 kg. Es ist einer der höchsten Werte für Gewichtsverlust, die für ein Arzneimittel in diesem Forschungsstadium verzeichnet wurden.
Wie viele Menschen ansprachen: Jeder Teilnehmer unter 8 mg oder 12 mg verlor mindestens 5 % seines Körpergewichts. Ganze 64 % der Teilnehmer unter 12 mg verloren mindestens 20 % – ein Niveau, das außerhalb der Adipositaschirurgie selten zu sehen ist. Wichtig ist, dass sich der Gewichtsverlust in Woche 48 noch nicht abgeflacht hatte, was nahelegt, dass er bei längerer Behandlung hätte weitergehen können.
Zusätzlicher Nutzen: Neben dem Körpergewicht verbesserten sich auch Taillenumfang, Blutdruck, Blutfette und Messwerte des Zuckerstoffwechsels – also kardiovaskuläre Risikofaktoren, nicht nur das Gewicht.
Typ-2-Diabetes – die Phase-2-Studie (Lancet, 2023)
Wie die Studie aufgebaut war: Die Phase-2-Studie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (Rosenstock et al., The Lancet, 2023) schloss 281 Teilnehmer ein, die über 36 Wochen Retatrutid in 0,5, 4, 8 oder 12 mg, das Vergleichsmedikament Dulaglutid 1,5 mg (ein zugelassenes GLP-1-Arzneimittel) oder Placebo erhielten. Das Vorhandensein eines echten Vergleichspräparats ist wichtig – es erlaubt, Retatrutid nicht nur mit Placebo, sondern mit einem tatsächlich verwendeten Diabetesmedikament zu vergleichen.
Blutzuckerkontrolle: Retatrutid in 4–12 mg senkte den HbA1c um etwa 1,3–2,0 Prozentpunkte (der HbA1c spiegelt den durchschnittlichen Blutzucker der etwa letzten 3 Monate wider), während Placebo keine Veränderung bewirkte und Dulaglutid etwa 1,4 Punkte – Retatrutid übertraf also das Vergleichsmedikament. Einen HbA1c unter 6,5 % erreichten bis zu 82 % der Teilnehmer, unter 5,7 % (den normalen, „nicht-diabetischen“ Bereich) bis zu 31 %.
Körpergewicht: Daneben wurde ein Gewichtsverlust von bis zu etwa 16,9 % verzeichnet – ein ungewöhnlich hoher Wert für Menschen mit Diabetes, denen das Abnehmen in der Regel schwerer fällt als Menschen ohne Diabetes.
Die Leber – die Phase-2a-Studie bei Fettleber (Nature Medicine, 2024)
Die Leberdaten erwiesen sich als die eindrucksvollsten. In einer Phase-2a-Studie bei metabolisch bedingter Fettlebererkrankung (MASLD, früher NAFLD genannt; Sanyal et al., Nature Medicine 2024) wurde der Fettgehalt der Leber per Magnetresonanztomographie gemessen.
Nach 24 Wochen sank die Fettmenge in der Leber um 81,4 % bei der 8-mg-Dosis und 82,4 % bei 12 mg (in der Placebogruppe betrug die Veränderung +0,3 %). 86 % der Teilnehmer unter 12 mg erreichten einen normalen Leberfettgehalt (unter 5 %), und die Steatose bildete sich bei über 85 % der Untersuchten zurück. Es ist ein Meilenstein-Ergebnis für eine Erkrankung, für die es noch keine zugelassene wirksame Behandlung gibt. Die wahrscheinlichste Erklärung ist der Glucagon-Signalweg von Retatrutid, der die Fettverbrennung intensiviert und die Arbeit der „Kraftwerke“ der Leberzellen (Mitochondrien) verbessert.
Sicherheit und Verträglichkeit
In allen drei Studien war die Sicherheit ähnlich wie bei der Wirkstoffklasse insgesamt. Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen Magen und Darm (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), waren dosisabhängig, überwiegend leicht bis mäßig und ließen mit der Zeit nach. Sie wurden teilweise durch eine langsamere Dosissteigerung (Beginn mit 2 mg statt 4 mg) abgemildert. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei etwa 4 % der Retatrutid-Anwender auf – genauso wie in der Placebogruppe (4 %) –, und die Prüfärzte sahen keine wesentlichen neuen Warnsignale.
Herzfrequenz: Beobachtet wurde ein vorübergehender, dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz – typisch für Arzneimittel mit Glucagon-Komponente. Wichtig und beruhigend ist, dass dieser Anstieg um Woche 24 seinen Höhepunkt erreichte und in den Wochen 36 und 48 wieder abnahm, statt sich aufzubauen. Bei manchen Personen wurden auch geringe Anstiege einiger Messwerte (etwa der Harnsäure) verzeichnet. Alle diese Punkte werden in den Phase-3-Studien, einschließlich der großen kardiovaskulären Studie, genau überwacht.
Wie diese Ergebnisse zu lesen sind
Zwei Dinge helfen beim Verständnis dieser Zahlen. Erstens werden Ergebnisse oft sowohl als „placebobereinigter“ Wert (die Differenz zur Placebogruppe) als auch als absoluter Wert berichtet – weshalb etwa 24,2 % und 22 % denselben Effekt beschreiben, auf zwei Arten gezählt. Zweitens bedeutet die Verwendung eines echten Vergleichspräparats (Dulaglutid) in der Diabetesstudie, dass der Vorteil von Retatrutid nicht bloß „besser als nichts“ lautet, sondern „besser als ein tatsächlich verwendetes Arzneimittel“ – was die Glaubwürdigkeit des Ergebnisses erheblich stärkt.
Die Leber – warum es um mehr als Fett geht
Eine Verringerung des Leberfetts um über 80 % ist nicht nur eine beeindruckende Bildgebungszahl. Die Fettleber (MASLD) kann der Anfang gefährlicherer Zustände sein: Leberentzündung, Vernarbung (Fibrose) und in extremen Fällen Zirrhose und Krebs. Die Befreiung der Leber von Fett und die Normalisierung von Messwerten ihrer Funktion (etwa des Enzyms ALT) sind ein Signal, dass die Erkrankung in einem frühen Stadium aufgehalten oder umgekehrt werden kann. Da es für die Fettleber noch an breit zugelassenen wirksamen Arzneimitteln fehlt, macht ein so starker Effekt Retatrutid auch bei Lebererkrankungen zu einem der interessantesten Kandidaten – womit sich separate Phase-3-Studien befassen.
Was diese Zahlen in der Praxis bedeuten
Um sich die Größenordnung vorzustellen: Für eine Person mit 110 kg bedeuten 24 % Verlust etwa 26 kg – ein Unterschied, der Blutdruck, Blutzucker, Gelenkbelastung und kardiovaskuläres Risiko tatsächlich verändert. Zum Vergleich: Eine Lebensstiländerung allein bringt in der Regel wenige Prozent, frühere Arzneimittel etwas über zehn Prozent. Zu bedenken ist allerdings, dass diese Ergebnisse während der Behandlung erzielt wurden: Wie in dieser gesamten Wirkstoffklasse bleibt ein Teil des Effekts nach dem Absetzen in der Regel nicht erhalten, was solche Therapien zu Langzeit- statt zu Einmaltherapien macht. Das ist eine echte Einschränkung, die in unserem Beitrag zum Phase-3-Programm weiter erörtert wird.
Was daraus folgt
Drei unabhängige Phase-2-Studien, drei verschiedene Bereiche, ein konsistentes Fazit: Die gleichzeitige Wirkung auf drei Signalwege erzeugt einen stärkeren Effekt als frühere Arzneimittel, bei akzeptabler Verträglichkeit. Genau diese Ergebnisse rechtfertigten den Start des Phase-3-Programms. Der Mechanismus hinter den Daten ist in unserem Artikel zur Wirkweise von Retatrutid beschrieben, seine Bestätigung im großen Maßstab im Beitrag zum Phase-3-Programm TRIUMPH.
Quellen
- Jastreboff AM et al. (2023), Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial, New England Journal of Medicine — nejm.org
- Rosenstock J et al. (2023), Retatrutide for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial, The Lancet — thelancet.com
- Sanyal AJ et al. (2024), Triple hormone receptor agonist retatrutide for MASLD: a randomized phase 2a trial, Nature Medicine 30(7):2037–2048 — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Registrierung der Adipositas-Studie — ClinicalTrials.gov NCT04881760
Nur für In-vitro-Laborforschung. Kein Humanarzneimittel und nicht zur Behandlung bestimmt.
