Hexarelin ist ein synthetisches Hexapeptid (eine Kette aus sechs Aminosäuren) aus der Familie der Wachstumshormon-freisetzenden Peptide, das 1994 von einem Mailänder Team als „verstärkte“ Version von GHRP-6 beschrieben wurde. Es wirkt als Nachahmer von Ghrelin — dem Hungerhormon — und erzeugt beim Menschen einen starken, kurzen Puls von Wachstumshormon (GH), in Studien etwa doppelt so groß wie nach dem natürlichen Hormon GHRH. Zwei Merkmale heben es vom Rest der Familie ab: Erstens ist es eine der wenigen Substanzen dieser Gruppe, die eine 16-wöchige Studie an Erwachsenen durchlaufen hat, welche zeigte, dass die GH-Antwort mit der Zeit nachlässt und sich nach einer Pause erholt; zweitens bindet es auch an das Protein CD36 im Herzen, was in Tierstudien den Herzmuskel schützte und beim Menschen nach einer Einzeldosis eine kurzlebige Verbesserung der Herzleistung ergab. In dieser Übersicht erklären wir in verständlichen Worten, was diese Studien zeigen und wo die Evidenz endet.
Was Hexarelin ist
Hexarelin wurde von Romano Deghenghi und Pharmakologen der Universität Mailand entwickelt. Ausgangspunkt war GHRP-6 — das erste Peptid, das GH selektiv freisetzte. Deghenghi et al. (1994) ersetzten eine seiner Aminosäuren, Tryptophan, durch eine chemisch stabilere Variante (2-Methyl-Tryptophan). Bei Ratten setzte das neue Peptid nach intravenöser Injektion GH ebenso wirksam frei wie GHRP-6, und nach subkutaner Injektion wirkte es länger und etwas stärker. Die Autoren sahen darin sofort ein „diagnostisches und/oder therapeutisches Werkzeug“.
Wie es wirkt — der Ghrelin-Schalter und ein zweites Ziel im Herzen
Der Grundmechanismus ist der gesamten GHRP-Familie gemeinsam: Hexarelin aktiviert den Ghrelin-Rezeptor (einen Schalter auf Zellen der Hypophyse und des Hypothalamus), was einen GH-Puls erzeugt und nebenbei die Stressachse und die Prolaktinsekretion stimuliert. Hexarelin hat jedoch ein zweites Ziel. Bodart et al. (2002) „markierten“ es radioaktiv und fischten aus den Membranen von Rattenherzzellen das Protein heraus, an das es andockt — es erwies sich als CD36, ein multifunktionales Protein auf Herzmuskelzellen und kleinen Blutgefäßen. Die Aktivierung von CD36 durch Hexarelin erhöhte im isolierten Herzen dosisabhängig den Druck in den Koronargefäßen (das heißt, sie verengte sie), und der Effekt verschwand bei Mäusen ohne das CD36-Gen. Die Autoren vermuteten, dass CD36 für den bei Atherosklerose beobachteten Koronarspasmus verantwortlich sein könnte — es handelt sich also um einen Mechanismus mit zwei Gesichtern, nicht um einfachen „Herzschutz“.
Struktur und Herkunft
Die Sequenz von Hexarelin lautet His-D-2-methyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. Von GHRP-6 unterscheidet es sich nur durch eine Methylgruppe an der zweiten Aminosäure — ein kleines Detail, das die Widerstandsfähigkeit des Moleküls gegen Abbau erhöht. Zwei Aminosäuren liegen in der „spiegelbildlichen“ D-Form vor, was das Peptid zusätzlich vor Enzymen schützt. Es ist ein vollständig künstliches Molekül ohne Gegenstück im Körper.
Was untersucht wurde — Zellen und Tiere
Der interessanteste tierexperimentelle Strang betrifft das Herz. Locatelli et al. (1999) entfernten Ratten die Hypophyse (und damit ihr eigenes Wachstumshormon), was die Herzschädigung nach experimenteller Ischämie verschlimmerte. Sieben Tage Hexarelin verhinderten diese Verschlechterung: Es erhielt die Kontraktilität und begrenzte den Anstieg des ventrikulären und koronaren Drucks sowie das Austreten eines Enzyms (Kreatinkinase) aus geschädigten Zellen. Der entscheidende Vergleich: Ein anderes Peptid derselben Familie, das nicht im Herzen bindet, hatte überhaupt keinen Effekt — der Schutz kam also nicht vom Wachstumshormon (das diesen Ratten fehlte), sondern von der direkten Wirkung auf Rezeptoren im Herzen. Man bedenke jedoch, dass „Kardioprotektion“ in diesen Arbeiten den Schutz eines isolierten Nagerherzens vor künstlich ausgelöster Ischämie bedeutet — nicht die Verhinderung von Herzinfarkten beim Menschen.
Humandaten — Wachstumshormon
Ghigo et al. (1994) verabreichten Hexarelin 12 gesunden jungen Freiwilligen auf vier verschiedenen Wegen. Nach intravenöser Injektion war der GH-Puls etwa doppelt so groß wie nach derselben Dosis GHRH, reproduzierbar und mit der Dosis steigend. Das Peptid wirkte auch nach subkutaner, intranasaler und sogar oraler Gabe — wobei die Bioverfügbarkeit (der Anteil der Dosis, der tatsächlich ins Blut gelangt) subkutan 77 %, intranasal 4,8 % und oral lediglich 0,3 % betrug.
Die wichtigste Studie zur Beurteilung einer Langzeitanwendung ist die von Rahim et al. (1998) aus Manchester: Erwachsene erhielten 16 Wochen lang zweimal täglich subkutan Hexarelin, und in Abständen maßen die Forscher, wie groß der GH-Puls nach einer einzelnen Injektion ausfiel. Die Antwort nahm ab: Die Fläche unter der GH-Kurve sank von 19,1 µg/l·h zu Beginn auf 12,3 nach 4 Wochen und 10,5 nach 16 Wochen — und 4 Wochen nach dem Absetzen kehrte sie auf 19,4 zurück, also auf den Ausgangswert. Die Autoren nannten dies eine „partielle und reversible Abschwächung“ der Antwort. Ebenso wichtig ist, was nicht gefunden wurde: IGF-I und IGFBP-3 (die Langzeitmarker der GH-Wirkung) veränderten sich nicht, und nach 16 Wochen hatten sich weder Fettmasse noch Magermasse noch Knochendichte verändert. Die Autoren beschrieben die Auswirkung dieses Schemas auf die GH-IGF-I-Achse als „minimal“.
Humandaten — Cortisol, Prolaktin und das Herz
Hexarelin ist, wie die ganze Familie, nicht selektiv. Bei 12 gesunden Probanden erhöhte eine einzelne intravenöse Dosis ACTH (im Mittel von 16,3 auf 32,4 pg/ml) und Cortisol (von 110 auf 136 µg/l) — in ähnlichem Ausmaß wie hCRH, das Hormon, mit dem die Stressachse gezielt stimuliert wird (Ghigo et al., 1997). Bei Patienten mit Morbus Cushing (einem ACTH-produzierenden Hypophysentumor) war die Antwort etwa siebenmal stärker als nach hCRH, während sie bei Patienten mit einem Nebennierentumor ganz ausblieb. Was bei chronischer Gabe geschah, ist jedoch bemerkenswert: In der 16-wöchigen Manchester-Studie (Rahim et al., 1999) war die morgendliche Cortisolantwort auf die Injektion nach 16 Wochen kleiner als zu Beginn, während die tägliche Cortisolausscheidung im Urin, ACTH und Prolaktin unverändert blieben. Die Autoren schlossen daraus, dass dieses Schema weder die Stressachse noch Prolaktin überstimulierte. Einzeldosisdaten und Daten aus wochenlanger Anwendung erzählen also unterschiedliche Geschichten; beide stammen aus kleinen Gruppen.
Auch das Herz wurde am Menschen untersucht. Broglio et al. (2002) verabreichten Hexarelin 24 Männern mit koronarer Herzkrankheit während einer Bypass-Operation und verglichen es mit GHRH, rekombinantem Wachstumshormon und Placebo. Nur Hexarelin verbesserte die Herzleistung: Innerhalb von 10 Minuten stiegen die linksventrikuläre Ejektionsfraktion, der Herzindex und das Herzzeitvolumen, der Effekt hielt bis zu 90 Minuten an, der Wedge-Druck sank, und die Herzfrequenz änderte sich nicht. Weder GHRH noch das verabreichte Wachstumshormon erzeugten einen solchen Effekt, er kam also nicht vom GH — die Autoren führten ihn auf Rezeptoren im Herz-Kreislauf-System zurück. Es handelt sich jedoch um einen akuten und kurzlebigen Effekt, gemessen unter Vollnarkose. Es gibt keine Studien, die zeigen, dass Hexarelin das menschliche Herz vor einem Infarkt schützt oder die Prognose verbessert.
Sicherheit und die Grenzen der Evidenz
Hexarelin ist für keine Indikation ein zugelassenes Arzneimittel. Die Humanstudien bestehen aus Einzeldosen bei einem Dutzend bis einigen Dutzend Personen und einer 16-wöchigen Studie an einer Gruppe von Erwachsenen, die keine Veränderung der Körperzusammensetzung zeigte. Jede Dosis erhöht Cortisol und Prolaktin; bei mehrmonatiger Gabe schwächt sich die GH-Antwort um etwa die Hälfte ab und erholt sich nach einer Pause. Die Wirkung auf CD36 bedeutet einen Effekt auf die Koronargefäße — schützend in Tiermodellen, aber im isolierten Herzen auch gefäßverengend, und beim Menschen nur nach einer Einzeldosis untersucht. Über die Folgen einer monatelangen Anwendung — für das Herz, die Stressachse oder den Glukosestoffwechsel — ist nichts bekannt. Wir nennen bewusst weder Anwendungsformen noch Dosierungen.
Der weitere Kontext — die GHRP-Familie
Hexarelin gehört zur Familie der Ghrelin-Rezeptor-Agonisten, die von GHRP-6 abstammen. Sein engster „Zeitgenosse“ ist GHRP-2 — ein direkter Vergleich der beiden Peptide beim Menschen ist in unserem GHRP-2-Artikel beschrieben. Ipamorelin wurde später genau deshalb entwickelt, um diesen Anstieg von Cortisol und Prolaktin zu vermeiden. Eine eigene Gruppe bilden die GHRH-Analoga wie CJC-1295, die auf einen anderen Schalter wirken; in Studien ergänzen sich die beiden Gruppen, weil sich ihre Effekte auf GH addieren.
Zusammenfassung
Hexarelin ist ein stabileres Derivat von GHRP-6 und eines der am besten am Menschen untersuchten Peptide dieser Familie — untersucht allerdings vor allem nach Einzeldosen. Es erzeugt einen starken GH-Puls, erhöht ACTH, Cortisol und Prolaktin, und in der einzigen 16-wöchigen Studie schwächte sich die GH-Antwort um die Hälfte ab und erholte sich nach einer vierwöchigen Pause, ohne Veränderung von IGF-I oder Körperzusammensetzung. Seine Besonderheit — die Bindung an CD36 im Herzen — ergab in Tiermodellen einen Schutz des Herzmuskels und beim Menschen eine kurzlebige Verbesserung der Herzleistung nach einer Dosis; der Mechanismus ist beim Menschen jedoch nicht bestätigt und wird auch mit einer Verengung der Koronargefäße in Verbindung gebracht. Evidenz für einen Nutzen einer Langzeitanwendung existiert nicht.
Quellen
- Broglio F, Guarracino F, Benso A, et al. Effects of acute hexarelin administration on cardiac performance in patients with coronary artery disease during by-pass surgery. European Journal of Pharmacology. 2002;448(2–3):193–200. PMID: 12144941. DOI: 10.1016/s0014-2999(02)01934-9. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12144941
- Rahim A, O'Neill PA, Shalet SM. Growth hormone status during long-term hexarelin therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998;83(5):1644–1649. PMID: 9589671. DOI: 10.1210/jcem.83.5.4812. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9589671
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- Bodart V, Febbraio M, Demers A, et al. CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circulation Research. 2002;90(8):844–849. PMID: 11988484. DOI: 10.1161/01.res.0000016164.02525.b4. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11988484
- Deghenghi R, Cananzi MM, Torsello A, et al. GH-releasing activity of Hexarelin, a new growth hormone releasing peptide, in infant and adult rats. Life Sciences. 1994;54(18):1321–1328. PMID: 7910650. DOI: 10.1016/0024-3205(94)00510-9. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910650
Ausschließlich für die In-vitro-Laborforschung. Es ist kein Humanarzneimittel und nicht zur Behandlung bestimmt.