Tymulina (dawniej FTS, od francuskiego facteur thymique sérique — czynnik grasiczy surowicy) to naturalny hormon grasicy: bardzo krótki peptyd z dziewięciu aminokwasów, który działa tylko wtedy, gdy ma przyczepiony jon cynku. Odkryto ją w latach 70. XX wieku jako substancję krążącą we krwi i pomagającą limfocytom T dojrzewać. Przez kilkanaście lat była głośnym kandydatem na „hormon odporności”, ale po 1987 roku badania u ludzi praktycznie ustały. Dziś literatura o tymulinie to przede wszystkim stare prace biochemiczne, obserwacje poziomów we krwi u osób z niedoborem cynku oraz nowsze doświadczenia na gryzoniach dotyczące bólu i zapalenia. Ten przegląd tłumaczy, czym jest tymulina, dlaczego cynk jest w niej warunkiem, a nie dodatkiem, i jak niewiele wiemy o jej podawaniu ludziom.
Czym jest tymulina
Tymulina to hormon wytwarzany wyłącznie przez komórki nabłonkowe grasicy — narządu, w którym „szkolą się” limfocyty T. Została opisana w latach 70. przez zespół Bacha i Dardenne, najpierw jako aktywność w surowicy, którą dało się zmierzyć w teście na komórkach (tzw. teście rozetkowym), a w 1977 roku scharakteryzowana biochemicznie w czasopiśmie Nature. Nazwa „tymulina” pojawiła się w 1982 roku, gdy ten sam zespół wykazał, że peptyd występuje w dwóch postaciach: bez cynku, która jest biologicznie nieczynna, i z cynkiem, która działa. Od tego czasu nazwa tymulina oznacza właśnie kompleks peptydu z cynkiem (FTS-Zn).
Jak działa — hormon, który bez cynku milczy
Najważniejsza rzecz o tymulinie: cynk nie „wspomaga” jej działania, lecz je włącza. W pracy Dardenne i wsp. z 1982 roku syntetyczny i naturalny peptyd tracił aktywność po potraktowaniu żywicą wychwytującą jony metali, a aktywność wracała po dodaniu soli cynku — najlepiej w stosunku jeden jon na jedną cząsteczkę peptydu. Badanie Gastinela z 1984 roku doprecyzowało, że nonapeptyd wiąże dokładnie jeden jon cynku, silnie i zależnie od odczynu (poniżej pH 6 wiązanie znika), a inne metale — m.in. miedź, mangan czy glin — konkurują z cynkiem o to miejsce i w tym samym stopniu osłabiają aktywność biologiczną w próbówce. Aktywna tymulina ma pobudzać różnicowanie limfocytów T zarówno w grasicy, jak i poza nią — na tym opierało się zainteresowanie nią jako „hormonem odporności”.
Budowa i pochodzenie
Tymulina jest jednym z najkrótszych znanych hormonów peptydowych: dziewięć aminokwasów i jon cynku. W badaniach używano zarówno peptydu naturalnego, jak i syntetycznego o tej samej sekwencji — w pracy z 1982 roku obecność cynku w syntetycznym peptydzie potwierdzono spektrometrią absorpcji atomowej, a mikroanaliza wykazała ten metal w komórkach nabłonkowych grasicy, czyli tam, gdzie hormon powstaje. Według przeglądu Reggianiego (2014) tymulinę wytwarzają wyłącznie komórki nabłonkowe grasicy, jej wydzielanie jest silnie sterowane przez układ hormonalny, a sama tymulina działa na przysadkę — tworzy więc dwukierunkową oś między grasicą a układem hormonalnym.
Co badano — komórki i zwierzęta
Najciekawszy i najbardziej zaskakujący wątek zwierzęcy dotyczy bólu. Zespół Safieh-Garabedian z Bejrutu wykazał u szczurów, że bardzo małe, nanogramowe dawki tymuliny podane dootrzewnowo (20–150 ng) obniżają próg bólu na bodźce mechaniczne i cieplne — czyli nasilają odczuwanie bólu — a jednocześnie podwajają poziom interleukiny 1β w wątrobie; efekt cofał tripeptyd Lys-D-Pro-Val, czyli analog fragmentu α-MSH znanego jako KPV. Ta sama grupa pokazała rok wcześniej coś odwrotnego: w modelu miejscowego zapalenia (endotoksyna wstrzyknięta w łapę szczura i myszy) wysokie dawki tymuliny zależnie od dawki zmniejszały nadwrażliwość bólową. Stąd bierze się określenie „dwufazowa zależność od dawki”: niskie dawki uwrażliwiają, wysokie łagodzą. Przegląd Reggianiego opisuje ponadto próby terapii genowej u myszy pozbawionych grasicy (nude), gdzie wektor z genem analogu tymuliny (metFTS) zapobiegał części zaburzeń hormonalnych i rozrodczych. To wszystko dane ze zwierząt — żadna z tych obserwacji nie została sprawdzona u ludzi.
Dane u ludzi — poziomy we krwi, cynk i dwa stare badania w RZS
Badania u ludzi dzielą się na dwie grupy. Pierwsza to obserwacje poziomów. Fabris i wsp. (Lancet, 1984) stwierdzili, że osoby po 50. roku życia i większość młodych osób z zespołem Downa mają wyraźnie mniej aktywnego hormonu grasicy we krwi, ale samo dodanie siarczanu cynku do ich osocza przywracało aktywność do poziomu młodych, zdrowych ludzi. Wniosek autorów: to nie grasica „wysiadła”, tylko brakuje cynku, który uaktywniłby obecne już cząsteczki. Prasad i wsp. (1988) poszli dalej — u ochotników, u których wywołano dietą łagodny niedobór cynku, i u dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową aktywność tymuliny w surowicy spadała, a po uzupełnieniu cynku wracała do normy razem ze wskaźnikami limfocytów T. Aktywność tymuliny uznano za czuły wskaźnik niedoboru cynku u człowieka.
Druga grupa to podawanie peptydu chorym — i tu jest jedno solidne źródło. Amor, Dougados i wsp. (1987) opisali dwa randomizowane badania z podwójnym zaślepieniem i placebo u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, porównujące trzy wielkości dawki nonatymuliny (syntetycznej tymuliny). Przy dawce środkowej ogólną poprawę stwierdzono u 56% chorych wobec 17% w grupie placebo (p < 0,02), potwierdzoną czterema obiektywnymi wskaźnikami, przy minimalnych działaniach niepożądanych — ale bez wyraźnych zmian parametrów immunologicznych. To badanie sprzed prawie czterdziestu lat, nigdy niepowtórzone w większej skali. W bazie PubMed nie znaleźliśmy żadnego nowszego badania z randomizacją, w którym tymulinę podawano by ludziom.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
O bezpieczeństwie tymuliny u ludzi wiadomo tyle, ile wynika z badań w RZS z lat 80.: działania niepożądane opisano jako minimalne. Nie ma danych o długotrwałym podawaniu, o zdrowych ochotnikach ani o osobach z chorobami autoimmunologicznymi innymi niż RZS. Dwufazowy wpływ na ból — nasilanie przy małych dawkach — pokazano tylko u gryzoni, ale jest to sygnał, że „mniej” nie musi znaczyć „łagodniej”. Z prac biochemicznych wynika, że aktywność zależy od dostępności cynku, a inne metale konkurują z nim o miejsce w cząsteczce; nie wiadomo jednak, czy ma to znaczenie w organizmie, bo nikt tego nie zbadał. Największe ograniczenie jest proste: literatura kliniczna urwała się cztery dekady temu, a nowsza wiedza pochodzi z jednego ośrodka badającego ból u szczurów. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Szersze tło — peptydy grasicy i cynk
Tymulina należy do tej samej grupy peptydów grasiczych co tymozyna alfa-1, ale ich losy rozeszły się całkowicie: tymozyna alfa-1 przeszła duże badania z randomizacją i została zarejestrowana jako lek w wielu krajach, tymulina została w laboratoriach. Wątek cynku łączy ją z szerszą wiedzą o odporności u osób starszych — obserwacje Fabrisa i Prasada były jednym z argumentów, że niedobór cynku osłabia limfocyty T. Ciekawym mostkiem do innego związku z naszej encyklopedii jest tripeptyd KPV: to jego analog cofał u szczurów nadwrażliwość bólową wywołaną małymi dawkami tymuliny.
Podsumowanie
Tymulina to dziewięcioaminokwasowy hormon grasicy, który działa wyłącznie jako kompleks z cynkiem — bez metalu jest nieczynny, a inne metale konkurują z cynkiem o jego miejsce. U ludzi jej aktywność we krwi spada przy niedoborze cynku i wraca po jego uzupełnieniu, co udokumentowano w latach 80. Jedyne badania z podawaniem peptydu chorym to dwa małe, randomizowane badania w reumatoidalnym zapaleniu stawów z 1987 roku, z korzystnym, ale nigdy niepowtórzonym wynikiem. Dane o działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym, w tym o dwufazowej zależności od dawki, pochodzą wyłącznie z gryzoni. Stan dowodów jest zatem słaby: dobrze poznana biochemia, zerowa współczesna literatura kliniczna.
Źródła
- Amor B, Dougados M, Mery C, et al. Nonathymulin in rheumatoid arthritis: two double blind, placebo controlled trials. Annals of the Rheumatic Diseases. 1987;46(7):549–554. PMID: 3310925. DOI: 10.1136/ard.46.7.549. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3310925
- Prasad AS, Meftah S, Abdallah J, et al. Serum thymulin in human zinc deficiency. Journal of Clinical Investigation. 1988;82(4):1202–1210. PMID: 3262625. DOI: 10.1172/JCI113717. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3262625
- Fabris N, Mocchegiani E, Amadio L, et al. Thymic hormone deficiency in normal ageing and Down's syndrome: is there a primary failure of the thymus?. Lancet. 1984;1(8384):983–986. PMID: 6143966. DOI: 10.1016/s0140-6736(84)92325-0. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6143966
- Dardenne M, Pléau JM, Nabarra B, et al. Contribution of zinc and other metals to the biological activity of the serum thymic factor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1982;79(17):5370–5373. PMID: 6957870. DOI: 10.1073/pnas.79.17.5370. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6957870
- Gastinel LN, Dardenne M, Pleau JM, Bach JF Studies on the zinc binding site to the serum thymic factor. Biochimica et Biophysica Acta. 1984;797(2):147–155. PMID: 6538097. DOI: 10.1016/0304-4165(84)90116-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6538097
- Bach J, Bardenne M, Pleau J, Rosa J Biochemical characterisation of a serum thymic factor. Nature. 1977;266(5597):55–57. PMID: 300146. DOI: 10.1038/266055a0. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/300146
- Safieh-Garabedian B, Kanaan SA, Jalakhian RH, et al. Hyperalgesia induced by low doses of thymulin injections: possible involvement of prostaglandin E2. Journal of Neuroimmunology. 1997;73(1–2):162–168. PMID: 9058772. DOI: 10.1016/s0165-5728(96)00195-6. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9058772
- Safieh-Garabedian B, Jalakhian RH, Saadé NE, et al. Thymulin reduces hyperalgesia induced by peripheral endotoxin injection in rats and mice. Brain Research. 1996;717(1–2):179–183. PMID: 8738269. DOI: 10.1016/0006-8993(95)01532-9. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8738269
- Reggiani PC, Schwerdt JI, Console GM, et al. Physiology and therapeutic potential of the thymic peptide thymulin. Current Pharmaceutical Design. 2014;20(29):4690–4696. PMID: 24588820. DOI: 10.2174/1381612820666140130211157. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24588820
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.