Retatrutyd zwrócił uwagę świata medycyny dzięki serii badań fazy 2, w których wyniki były tak silne, że część komentatorów uznała je za rekordowe dla tego rodzaju leków. Trzy publikacje w najważniejszych czasopismach medycznych — New England Journal of Medicine, The Lancet i Nature Medicine — pokazały spójne, mocne działanie w trzech powiązanych obszarach: przy otyłości, cukrzycy typu 2 i stłuszczeniu wątroby. Poniżej po kolei omawiamy każde z tych badań.
Czym jest faza 2 i dlaczego ma znaczenie
Badania nowego leku dzielą się na etapy zwane fazami. Faza 1 sprawdza bezpieczeństwo i zachowanie leku w organizmie na małej grupie. Faza 2 to pierwszy etap, na którym na większej grupie pacjentów ocenia się, czy lek działa, i dobiera najlepsze dawki. Dopiero faza 3 potwierdza wynik na dużą skalę. Wyniki fazy 2 to więc nie ostateczny dowód, ale mocny sygnał — a w przypadku retatrutydu sygnał wyjątkowo silny, który uzasadnił uruchomienie szerokiego programu fazy 3.
Otyłość — badanie fazy 2 (NEJM, 2023)
Jak zaplanowano badanie: starannie zaplanowane badanie z grupą placebo (przyjmującą obojętny zastrzyk), sprawdzające różne dawki (Jastreboff i wsp., NEJM, 2023; numer rejestru NCT04881760). Wzięło w nim udział 338 dorosłych z otyłością lub nadwagą, bez cukrzycy typu 2. Badano cztery dawki retatrutydu — 1, 4, 8 i 12 mg raz w tygodniu w zastrzyku pod skórę — przez 48 tygodni, w porównaniu z placebo.
Główny wynik: przy najwyższej dawce 12 mg średnia utrata masy ciała wyniosła 17,5% po 24 tygodniach i 24,2% po 48 tygodniach (po odjęciu efektu placebo — odpowiednio około 16% i 22%). W liczbach bezwzględnych to średnio około 26 kg. To jeden z najwyższych wyników utraty masy odnotowanych dla leku na tym etapie badań.
Ile osób odpowiedziało na leczenie: co najmniej 5% masy ciała stracili wszyscy uczestnicy przyjmujący 8 mg lub 12 mg. Aż 64% osób na dawce 12 mg straciło co najmniej 20% masy ciała — poziom rzadko spotykany poza operacją odchudzającą. Co ważne, w 48. tygodniu utrata masy wciąż się nie zatrzymała, co sugeruje, że przy dłuższym leczeniu mogłaby postępować dalej.
Dodatkowe korzyści: obok masy ciała poprawiły się też obwód talii, ciśnienie krwi, poziom tłuszczów we krwi oraz wskaźniki gospodarki cukrowej — czyli czynniki ryzyka chorób serca, a nie tylko sama waga.
Cukrzyca typu 2 — badanie fazy 2 (Lancet, 2023)
Jak zaplanowano badanie: badanie fazy 2 u osób z cukrzycą typu 2 (Rosenstock i wsp., The Lancet, 2023) objęło 281 uczestników, którzy otrzymywali retatrutyd w dawkach 0,5, 4, 8 lub 12 mg, lek porównawczy dulaglutyd 1,5 mg (zarejestrowany lek z grupy GLP-1) albo placebo, przez 36 tygodni. Obecność prawdziwego leku porównawczego jest istotna — pozwala porównać retatrutyd nie tylko z placebo, ale z realnie stosowanym lekiem na cukrzycę.
Kontrola poziomu cukru: retatrutyd w dawkach 4–12 mg obniżył wskaźnik HbA1c o około 1,3–2,0 punktu procentowego (HbA1c pokazuje średni poziom cukru z ostatnich mniej więcej 3 miesięcy), podczas gdy na placebo nie było zmiany, a na dulaglutydzie było to około 1,4 punktu — czyli retatrutyd wypadł lepiej niż lek porównawczy. Poziom HbA1c poniżej 6,5% osiągnęło do 82% uczestników, a poniżej 5,7% (zakres prawidłowy, „bez cukrzycy”) — do 31%.
Masa ciała: równolegle odnotowano utratę do około 16,9% masy ciała — wynik nietypowo wysoki dla osób z cukrzycą, u których zrzucenie wagi bywa trudniejsze niż u osób bez cukrzycy.
Wątroba — badanie fazy 2a przy stłuszczeniu wątroby (Nature Medicine, 2024)
Najbardziej imponujące okazały się dane dotyczące wątroby. W badaniu fazy 2a przy stłuszczeniu wątroby związanym z zaburzeniami przemiany materii (skrót MASLD, dawniej nazywane NAFLD; Sanyal i wsp., Nature Medicine 2024) zawartość tłuszczu w wątrobie mierzono za pomocą rezonansu magnetycznego.
Po 24 tygodniach ilość tłuszczu w wątrobie spadła o 81,4% przy dawce 8 mg i o 82,4% przy 12 mg (w grupie placebo zmiana wyniosła +0,3%). 86% uczestników na dawce 12 mg osiągnęło prawidłową zawartość tłuszczu w wątrobie (poniżej 5%), a stłuszczenie ustąpiło u ponad 85% badanych. To wynik przełomowy dla choroby, na którą nie ma jeszcze zarejestrowanego skutecznego leku. Odpowiada za to najprawdopodobniej szlak glukagonu w retatrutydzie, który nasila spalanie tłuszczu i poprawia pracę „elektrowni” komórek wątroby (mitochondriów).
Bezpieczeństwo i tolerancja
We wszystkich trzech badaniach bezpieczeństwo było podobne jak w całej grupie leków tego typu. Najczęstsze działania niepożądane dotyczyły żołądka i jelit (nudności, wymioty, biegunka), zależały od dawki, były w większości łagodne do umiarkowanych i ustępowały z czasem. Częściowo łagodzono je wolniejszym zwiększaniem dawki (zaczynając od 2 mg zamiast 4 mg). Poważne działania niepożądane wystąpiły u około 4% osób przyjmujących retatrutyd — tyle samo co w grupie placebo (4%) — i badacze nie zauważyli istotnych nowych sygnałów ostrzegawczych.
Tętno: obserwowano przejściowe, zależne od dawki przyspieszenie tętna — typowe dla leków z udziałem glukagonu. Co ważne i uspokajające, przyspieszenie to było największe około 24. tygodnia, a potem malało w 36. i 48. tygodniu, zamiast narastać. U części osób odnotowano też niewielki wzrost niektórych wskaźników (na przykład kwasu moczowego). Wszystkie te punkty są dokładnie obserwowane w badaniach fazy 3, w tym w dużym badaniu dotyczącym serca i naczyń.
Jak czytać te wyniki
Dwie rzeczy pomagają dobrze zrozumieć te liczby. Po pierwsze, wyniki podaje się często jako wartość „po odjęciu placebo” (różnicę względem grupy placebo) oraz jako wartość bezwzględną — dlatego na przykład 24,2% i 22% opisują ten sam efekt, tylko liczony na dwa sposoby. Po drugie, użycie prawdziwego leku porównawczego (dulaglutydu) w badaniu nad cukrzycą sprawia, że przewaga retatrutydu to nie tylko „lepszy niż nic”, ale „lepszy od realnie stosowanego leku” — co znacznie zwiększa wiarygodność wyniku.
Wątroba — dlaczego to coś więcej niż tłuszcz
Zmniejszenie tłuszczu w wątrobie o ponad 80% to nie tylko efektowna liczba w badaniu obrazowym. Stłuszczenie wątroby (MASLD) bywa początkiem groźniejszych stanów: zapalenia wątroby, jej bliznowacenia (włóknienia), a w skrajnych przypadkach marskości i raka. Usunięcie tłuszczu z wątroby i unormowanie wskaźników jej pracy (na przykład enzymu ALT) to sygnał, że chorobę można zatrzymać lub cofnąć na wczesnym etapie. Ponieważ na stłuszczenie wątroby wciąż brakuje szeroko zarejestrowanych, skutecznych leków, tak silny efekt retatrutydu czyni go jednym z najciekawszych kandydatów również w chorobach wątroby — czym zajęto się w osobnych badaniach fazy 3.
Co te liczby znaczą w praktyce
Żeby wyobrazić sobie skalę: dla osoby ważącej 110 kg utrata 24% to około 26 kg — różnica, która realnie zmienia ciśnienie krwi, poziom cukru, obciążenie stawów i ryzyko chorób serca. Dla porównania sama zmiana stylu życia daje zwykle kilka procent, a wcześniejsze leki — kilkanaście. Trzeba jednak pamiętać, że są to wyniki uzyskiwane w trakcie leczenia: jak w całej tej grupie leków, po odstawieniu część efektu zwykle się nie utrzymuje, co czyni takie terapie raczej długotrwałymi niż jednorazowymi. To realne ograniczenie, o którym piszemy szerzej przy programie fazy 3.
Co z tego wynika
Trzy niezależne badania fazy 2, trzy różne obszary, jeden spójny wniosek: działanie na trzy szlaki naraz daje efekt silniejszy niż dotychczasowe leki, przy dającej się zaakceptować tolerancji. To właśnie te wyniki uzasadniły uruchomienie programu fazy 3. Mechanizm stojący za tymi danymi opisujemy w artykule jak działa retatrutyd, a ich potwierdzenie na dużą skalę — w tekście o programie fazy 3 TRIUMPH.
Źródła
- Jastreboff AM i wsp. (2023), Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial, New England Journal of Medicine — nejm.org
- Rosenstock J i wsp. (2023), Retatrutide for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial, The Lancet — thelancet.com
- Sanyal AJ i wsp. (2024), Triple hormone receptor agonist retatrutide for MASLD: a randomized phase 2a trial, Nature Medicine 30(7):2037–2048 — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Rejestr badania w otyłości — ClinicalTrials.gov NCT04881760
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.
