PE 22-28 to bardzo krótki peptyd (łańcuszek siedmiu aminokwasów), zaprojektowany w 2017 roku przez francuski zespół z Instytutu Farmakologii Molekularnej i Komórkowej pod Niceą. Powstał jako ulepszona wersja starszego związku o nazwie spadyna. Ma tylko jedno opisane zadanie: zamykać kanał potasowy TREK-1 — białkowy „zawór” w błonie komórki nerwowej. U myszy zamknięcie tego zaworu dawało efekt przypominający działanie leku przeciwdepresyjnego, ale po czterech dniach zamiast po trzech–czterech tygodniach. Trzeba jednak od razu powiedzieć rzecz najważniejszą: cała wiedza o PE 22-28 pochodzi z komórek w szalce i z myszy. Nie ma ani jednego badania u ludzi, nie ma danych o wchłanianiu, rozkładzie ani bezpieczeństwie, a sam kanał TREK-1 pełni w organizmie funkcje, które przy jego blokowaniu mogą zadziałać przeciw nam.
Czym jest PE 22-28
Nazwa jest po prostu adresem fragmentu. Wszystko zaczęło się od większej cząsteczki oznaczanej skrótem PE. Jej wycinek od pozycji 12 do 28 — siedemnaście aminokwasów — to spadyna, peptyd opisany w 2010 roku jako pierwszy naturalny związek o działaniu przeciwdepresyjnym działający przez kanał TREK-1. PE 22-28 to jeszcze krótszy kawałek tej samej sekwencji, od pozycji 22 do 28, czyli siedem aminokwasów. W literaturze bywa nazywany „mini-spadyną”.
Skąd pomysł na skracanie? Badacze przyglądali się temu, na jakie kawałki spadyna rozpada się we krwi myszy, i z tych produktów rozpadu złożyli nowy, krótszy peptyd. Wyszło lepiej niż z oryginałem — i pod względem siły działania na kanał, i pod względem tego, jak długo związek utrzymuje się w organizmie zwierzęcia.
Skąd się wziął — sortylina i spadyna
Spadyna nie jest wymysłem chemików. Powstaje w organizmie przy „dojrzewaniu” białka o nazwie sortylina (inaczej NTSR3) — kiedy komórka przycina to białko do postaci gotowej do pracy, odcięty kawałek zostaje wypuszczony na zewnątrz. Zespół Mazelli wykazał w 2010 roku, że sortylina fizycznie łączy się z kanałem TREK-1 i że odcięty od niej peptyd wiąże się z tym kanałem z powinowactwem rzędu 10 nanomoli — czyli dość mocno. To był punkt wyjścia dla całej rodziny: naturalny peptyd, który organizm sam produkuje, okazał się blokerem kanału powiązanego z nastrojem.
PE 22-28 jest więc pochodną pochodnej. To, że cząsteczka wywodzi się z białka obecnego w organizmie, nie jest jednak żadnym argumentem za bezpieczeństwem podawania jej z zewnątrz.
Jak działa — kanał TREK-1 prostymi słowami
Kanały potasowe to zawory, którymi z komórki nerwowej wypływa potas. Im więcej takich zaworów stoi otworem, tym trudniej komórkę pobudzić — „upuszczanie” potasu ją wycisza. TREK-1 należy do kanałów „tła”: jest częściowo otwarty przez cały czas i pilnuje, żeby komórka nie odpalała byle czym.
Zablokowanie TREK-1 zamyka część tych zaworów, więc komórkę łatwiej pobudzić. W obwodach odpowiedzialnych za nastrój, zwłaszcza w układzie serotoninowym, oznacza to silniejsze przewodzenie sygnału. Stąd pomysł, żeby blokowanie kanału wykorzystać jako zupełnie inną drogę do efektu przeciwdepresyjnego niż ta, którą idą klasyczne leki: SSRI podnoszą stężenie serotoniny między komórkami, bloker TREK-1 zmienia samą pobudliwość komórek.
Najmocniejszy dowód, że kierunek jest realny, nie pochodzi wcale z peptydów, tylko z genetyki myszy. Kiedy w 2006 roku wyłączono u myszy gen TREK-1, zwierzęta zachowywały się w pięciu różnych testach tak, jak zwierzęta po lekach przeciwdepresyjnych, a ich reakcja hormonalna na stres (wyrzut kortykosteronu) była wyraźnie słabsza. To pokazało, że kanał naprawdę uczestniczy w regulacji nastroju, a nie jest tylko ciekawostką z elektrofizjologii.
Co badano — komórki i zwierzęta
Praca źródłowa z 2017 roku zebrała cztery rodzaje wyników. Po pierwsze elektrofizjologia: na ludzkim kanale TREK-1 wszczepionym do komórek hodowlanych PE 22-28 hamował przepływ prądu przy stężeniu o dwa–trzy rzędy wielkości niższym niż spadyna (stężenie hamujące w połowie wynosiło 0,12 nanomola wobec 40–60 nanomoli dla spadyny). Stąd bierze się powtarzane w sieci zdanie o „kilkusetkrotnie silniejszym” działaniu — liczba jest prawdziwa, ale opisuje siłę wiązania z kanałem w szalce, a nie jakikolwiek efekt u człowieka.
Po drugie zachowanie myszy: w teście wymuszonego pływania zwierzęta krócej pozostawały bez ruchu, a w teście karmienia w nowym otoczeniu, po czterodniowym podawaniu, szybciej zabierały się do jedzenia. Oba testy to standardowe sygnały przeciwdepresyjne w farmakologii zwierzęcej.
Po trzecie tkanka mózgowa: po czterech dniach autorzy widzieli nasiloną neurogenezę, czyli powstawanie nowych komórek nerwowych, a w hodowli neuronów kory myszy wzrost poziomu białka PSD-95, uznawanego za wskaźnik tworzenia nowych połączeń. Klasyczne leki przeciwdepresyjne potrzebują na takie zmiany trzech–czterech tygodni. Po czwarte trwałość: działanie spadyny znikało u myszy po około siedmiu godzinach, dla PE 22-28 i jego pochodnych autorzy podają utrzymywanie się efektu do około 23 godzin — i to był główny powód skracania cząsteczki.
Osobny wątek to udar. W 2019 roku ten sam zespół podał mini-spadynę myszom z ogniskowym niedokrwieniem mózgu i opisał wynik wart zapamiętania: działanie okazało się dwufazowe. Przy bardzo małych ilościach peptyd kanał TREK-1 otwierał i chronił tkankę, przy większych go zamykał i dawał efekt przeciwdepresyjny. Zwierzęta miały mniejsze ubytki ruchowe i poznawcze oraz słabsze objawy depresji poudarowej. Dwufazowość znaczy jednak tyle, że kierunek działania zależy od ilości związku — a to najtrudniejszy do przewidzenia wariant farmakologii.
Brak badań u ludzi — co to znaczy
Przeszukanie PubMed pod hasłami „PE 22-28”, „spadin” i „TREK-1” daje wyłącznie prace przedkliniczne. W rejestrze ClinicalTrials.gov nie ma ani jednego badania z PE 22-28, spadyną ani jakimkolwiek innym blokerem TREK-1 jako lekiem badanym. Nie chodzi więc o to, że próby u ludzi wypadły źle — one nigdy się nie zaczęły. Nawet związek macierzysty, opisywany od 2010 roku jako „obiecujący kandydat”, po piętnastu latach nie wszedł do fazy klinicznej.
Dla PE 22-28 nie jest więc znane nic z rzeczy, które decydują o bezpieczeństwie: ile związku dociera do mózgu u człowieka, jak szybko się rozkłada, jakie ma działania niepożądane, jak wchodzi w interakcje z lekami. Krążące w sieci „protokoły” są przeliczeniami z ilości podawanych myszom dootrzewnowo, a przeliczenie z myszy na człowieka nie jest danymi, tylko arytmetyką.
Druga strona TREK-1 — dlaczego blokowanie może szkodzić
To część, której nie ma w materiałach reklamowych. TREK-1 nie jest „kanałem od nastroju”: występuje w całym ośrodkowym układzie nerwowym, a także w sercu, mięśniach gładkich, trzustce i prostacie, i wszędzie pilnuje, żeby komórki nie przekraczały progu pobudzenia.
W 2004 roku ten sam ośrodek pokazał na myszach pozbawionych genu TREK-1 drugą stronę medalu: zwierzęta te były bardziej wrażliwe na padaczkę i na niedokrwienie mózgu oraz rdzenia, a ochronne działanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, wyraźne u myszy normalnych, u nich zanikało. Ten sam brak TREK-1, który chroni przed depresją, odbiera więc tkance nerwowej naturalny bufor bezpieczeństwa. Przewlekłe farmakologiczne zamykanie kanału odtwarza dokładnie ten stan, więc teoretyczne ryzyko drgawkowe i gorsza odporność mózgu na niedotlenienie nie są przesadą — wynikają wprost z modelu, na którym opiera się cała koncepcja. Tamta sama praca pokazała też, że myszy bez TREK-1 gorzej poddają się wziewnemu znieczuleniu ogólnemu.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
Poza brakiem danych u ludzi trzeba dopisać dwa ograniczenia. Pierwsze: praktycznie cała literatura o spadynie i jej skróconych analogach pochodzi z jednego laboratorium — grupy Borsotto, Mazelli i Heurteaux z CNRS w Valbonne. Nie ma niezależnego powtórzenia wyników przez inny ośrodek, a to podstawowy filtr na wyniki przypadkowe.
Drugie: klasyczne leki przeciwdepresyjne, w tym fluoksetyna, również hamują kanał TREK-1. Oznacza to zbieżny punkt uchwytu i całkowicie niezbadane skutki łączenia. Nie wiadomo też, czy PE 22-28 podany inną drogą niż dootrzewnowa u myszy w ogóle dociera do mózgu — podania donosowego, o którym mówi się w sieci, dla tego peptydu nigdy nie badano. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Szersze tło — peptydy działające na mózg
PE 22-28 to skrajny przypadek zjawiska częstego w tej kategorii: elegancki mechanizm, dobre wyniki u gryzoni i zero przełożenia na klinikę. Warto zestawić go z peptydami, które mają choć trochę danych u ludzi — na przykład z Selankiem i Semaxem, gdzie literatura jest wprawdzie skupiona w jednym kraju, ale obejmuje badania z udziałem ludzi.
Podsumowanie
PE 22-28 to siedmioaminokwasowy skrót spadyny, zaprojektowany po to, żeby mocniej i dłużej blokować kanał potasowy TREK-1. W komórkach hamuje ten kanał kilkaset razy silniej niż związek macierzysty, u myszy daje sygnał przeciwdepresyjny już po czterech dniach i pobudza powstawanie nowych neuronów. Na tym kończą się fakty. Nie ma badań u ludzi, nie ma danych o losach związku w ludzkim organizmie, a mechanizm ma udokumentowaną ciemną stronę: zwierzęta pozbawione TREK-1 łatwiej zapadają na drgawki i gorzej znoszą niedokrwienie mózgu. Stan dowodów dla PE 22-28 należy określić jako wczesny przedkliniczny, z jednego ośrodka i bez niezależnego powtórzenia.
Źródła
- Djillani A, Pietri M, Moreno S, Heurteaux C, Mazella J, Borsotto M Shortened Spadin Analogs Display Better TREK-1 Inhibition, In Vivo Stability and Antidepressant Activity. Frontiers in Pharmacology. 2017;8:643. PMID: 28955242. DOI: 10.3389/fphar.2017.00643. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28955242
- Mazella J, Petrault O, Lucas G, et al. Spadin, a sortilin-derived peptide, targeting rodent TREK-1 channels: a new concept in the antidepressant drug design. PLoS Biology. 2010;8(4):e1000355. PMID: 20405001. DOI: 10.1371/journal.pbio.1000355. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405001
- Heurteaux C, Lucas G, Guy N, et al. Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype. Nature Neuroscience. 2006;9(9):1134–1141. PMID: 16906152. DOI: 10.1038/nn1749. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16906152
- Heurteaux C, Guy N, Laigle C, et al. TREK-1, a K+ channel involved in neuroprotection and general anesthesia. The EMBO Journal. 2004;23(13):2684–2695. PMID: 15175651. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600234. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15175651
- Pietri M, Djillani A, Mazella J, Borsotto M, Heurteaux C First evidence of protective effects on stroke recovery and post-stroke depression induced by sortilin-derived peptides. Neuropharmacology. 2019;158:107715. PMID: 31325429. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.107715. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31325429
- Djillani A, Pietri M, Mazella J, Heurteaux C, Borsotto M Fighting against depression with TREK-1 blockers: Past and future. A focus on spadin. Pharmacology & Therapeutics. 2019;194:185–198. PMID: 30291907. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2018.10.003. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30291907
- Djillani A, Mazella J, Heurteaux C, Borsotto M Role of TREK-1 in Health and Disease, Focus on the Central Nervous System. Frontiers in Pharmacology. 2019;10:379. PMID: 31031627. DOI: 10.3389/fphar.2019.00379. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31031627
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.