KPV to bardzo krótki peptyd — zaledwie trzy aminokwasy: lizyna, prolina i walina (stąd skrót od ich jednoliterowych symboli). Nie został wymyślony w laboratorium od zera: to „końcówka” naturalnego hormonu alfa-MSH, który organizm wytwarza sam. Od końca lat 80. XX wieku bada się go jako fragment, który zachowuje działanie przeciwzapalne całego hormonu, ale nie ciemni skóry. W tym przeglądzie tłumaczymy prosto, czym jest KPV, jak ma działać i jak mocne są dowody. A te — trzeba to powiedzieć od razu — pochodzą wyłącznie z badań na komórkach i na myszach; nie ma żadnego opublikowanego badania, w którym KPV podawano by ludziom.
Czym jest KPV
Alfa-MSH to hormon zbudowany z 13 aminokwasów, znany głównie z tego, że pobudza produkcję barwnika w skórze. Ma jednak też drugą twarz: hamuje gorączkę i stany zapalne. W 1989 roku Hiltz i Lipton sprawdzili, czy za tę drugą funkcję odpowiada sam koniec cząsteczki — trzy ostatnie aminokwasy (pozycje 11–13), czyli właśnie KPV. U myszy, którym wywołano obrzęk ucha drażniącą substancją, KPV hamował obrzęk tym mocniej, im większą podano dawkę. Autorzy uznali, że ten mały fragment może mieć „ogólne działanie przeciwzapalne”. Przegląd Brzoski i wsp. (2008) podsumowuje tę linię badań: KPV zachowuje efekt przeciwzapalny alfa-MSH, ale nie ma jego działania pigmentacyjnego — dlatego wskazano go jako alternatywę dla całego hormonu.
Jak działa — „przełącznik” NF-κB i transporter PepT1
Wewnątrz komórek odpornościowych i komórek jelita jest „główny wyłącznik” stanu zapalnego, białko o nazwie NF-κB. Gdy się włącza, komórka zaczyna produkować sygnały zapalne (cytokiny). Dalmasso i wsp. (2008) pokazali na ludzkich liniach komórkowych jelita i limfocytów, że KPV w stężeniach nanomolowych — czyli bardzo małych — hamował włączanie NF-κB i pokrewnego szlaku (kinaz MAP) oraz zmniejszał wydzielanie cytokin zapalnych. Odkryli też, jak KPV dostaje się do komórki: przez transporter PepT1, „bramkę” w błonie komórkowej, która normalnie wciąga krótkie peptydy z pokarmu. PepT1 występuje głównie w jelicie cienkim, ale w stanie zapalnym jelita grubego jego ilość rośnie. To ciekawy mechanizm: zapalone jelito ma więcej bramek, którymi KPV może wejść.
Co ważne, KPV wydaje się działać inaczej niż cały hormon. Getting i wsp. (2003) porównali go z alfa-MSH w mysim modelu zapalenia otrzewnej. KPV zmniejszał napływ komórek zapalnych, ale jego działania nie blokował antagonista receptorów melanokortynowych, nie podnosił wewnątrzkomórkowego cAMP (typowego sygnału tych receptorów) i działał także u myszy z niesprawnym receptorem MC1. Wniosek autorów: KPV „prawdopodobnie nie działa przez receptory melanokortynowe”, a raczej przez hamowanie funkcji interleukiny-1β. Kannengiesser i wsp. (2008) doszli do podobnego wniosku w zapaleniu jelit — efekt był „co najmniej częściowo niezależny” od receptora MC1.
Budowa i pochodzenie
KPV to tripeptyd, czyli łańcuch z trzech aminokwasów: lizyna–prolina–walina. Jest to fragment naturalny (alfa-MSH powstaje w organizmie z większego białka prekursorowego), ale w badaniach używa się wersji syntetycznej. Autorzy przeglądu z 2008 roku podkreślają, że prostota budowy oznacza łatwą i tanią produkcję; opisują też pokrewny tripeptyd KdPT, odpowiadający fragmentowi interleukiny-1β, badany w tym samym celu.
Co badano — komórki i zwierzęta
Zapalenie jelit (myszy). To najlepiej udokumentowany kierunek. Dalmasso i wsp. (2008) podawali KPV w wodzie do picia myszom, u których wywołano zapalenie jelita grubego dwiema różnymi metodami (DSS i TNBS); KPV zmniejszał częstość zapalenia i ekspresję cytokin prozapalnych. Kannengiesser i wsp. (2008) użyli dwóch innych modeli: w zapaleniu wywołanym DSS leczone myszy szybciej zdrowiały i wyraźniej odzyskiwały masę ciała, a w tkance jelita było mniej nacieków zapalnych i niższa aktywność mieloperoksydazy (enzymu komórek zapalnych); w tzw. transferowym zapaleniu jelit (wywołanym przeszczepem limfocytów) KPV również prowadził do poprawy. U myszy z niesprawnym receptorem MC1 KPV uratował wszystkie zwierzęta z grupy leczonej przed śmiercią w przebiegu zapalenia. Viennois i wsp. (2016) dodali brakujący element układanki: u myszy pozbawionych transportera PepT1 KPV nie hamował nowotworzenia związanego z zapaleniem jelit, choć u zwykłych myszy to robił. Innymi słowy: bez bramki PepT1 nie ma efektu. W ludzkich wycinkach guzów jelita grubego PepT1 był wyraźnie zwiększony — ale to obserwacja tkanek, nie badanie podawania KPV ludziom.
Inne modele zapalenia. Getting i wsp. (2003) wykazali działanie KPV w mysim zapaleniu otrzewnej wywołanym kryształami i interleukiną-1β. Schaible i wsp. (2013) podali myszom jedną dawkę KPV (1 mg/kg dootrzewnowo) 30 minut po doświadczalnym urazie mózgu: obszar wtórnego uszkodzenia był wyraźnie mniejszy, mikroglej (komórki odpornościowe mózgu) był mniej pobudzony, a mniej neuronów ginęło przez apoptozę. Co ciekawe, poziom cytokin TNF-α i IL-1β nie spadł — efekt nie był więc prostym „wyłączeniem” zapalenia.
Drobnoustroje (in vitro). Cutuli i wsp. (2000) sprawdzili alfa-MSH i KPV wobec dwóch typowych patogenów: gronkowca złocistego i drożdżaka Candida albicans. Peptydy hamowały tworzenie kolonii gronkowca i zmniejszały żywotność drożdżaka w szerokim zakresie stężeń, łącznie z bardzo małymi (pikomolowymi), a zabijania drobnoustrojów przez ludzkie neutrofile nie osłabiały — raczej je wzmacniały. To badanie w probówce, nie u ludzi.
Skóra. Pierwsze doświadczenie z 1989 roku dotyczyło skóry (obrzęk ucha), a przegląd z 2008 roku wymienia choroby zapalne skóry jako potencjalne zastosowanie tripeptydów. Nie znaleźliśmy jednak badania, w którym KPV podawano by osobom z chorobą skóry.
Brak badań u ludzi — co to znaczy
Szukaliśmy w PubMed po nazwach „KPV”, „Lys-Pro-Val” i „alpha-MSH 11-13” w połączeniu z terminami oznaczającymi badania kliniczne, oraz w rejestrze ClinicalTrials.gov. Wynik: zero badań, w których KPV podawano ludziom — ani zdrowym ochotnikom, ani pacjentom. Jedyne „ludzkie” dane to doświadczenia na ludzkich komórkach w laboratorium (linie komórkowe jelita, limfocyty, neutrofile) oraz wspomniana obserwacja PepT1 w wycinkach guzów. KPV nie jest zarejestrowanym lekiem w żadnym kraju. Nie wiadomo więc, czy u człowieka wchłania się z jelita w istotnej ilości, jak długo działa, czy jest bezpieczny przy dłuższym stosowaniu ani czy wpływa na przebieg jakiejkolwiek choroby. Wiele substancji skutecznych w mysich modelach zapalenia jelit zawiodło u pacjentów.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
Wszystkie dane o skuteczności pochodzą z komórek i gryzoni. Warto zauważyć, że w różnych badaniach KPV podawano różnymi drogami — doustnie w wodzie do picia (Dalmasso 2008) albo dootrzewnowo (Getting 2003, Schaible 2013) — i w każdym z nich obserwowano efekt. Żadne badanie nie porównało tych dróg bezpośrednio, więc pogląd, że dla jelit droga doustna jest „lepsza”, bo wykorzystuje transporter PepT1, pozostaje hipotezą wyprowadzoną z mechanizmu, a nie sprawdzonym faktem. Nie wszystkie wskaźniki zapalenia reagowały na KPV: u Gettinga nie hamował wydzielania cytokin przez makrofagi, a w modelu urazu mózgu nie obniżył TNF-α ani IL-1β. Teoretycznie substancja hamująca NF-κB mogłaby osłabiać odporność wrodzoną przy zakażeniu; dane Cutuliego sugerują raczej działanie przeciwdrobnoustrojowe, ale tylko in vitro. O bezpieczeństwie u ludzi nie wiadomo nic. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Szersze tło — melanokortyny
KPV należy do świata melanokortyn — rodziny peptydów wywodzących się z alfa-MSH i pokrewnych hormonów. Inne związki z tej rodziny, opisane w naszej bazie wiedzy, działają odwrotnie niż KPV, bo właśnie przez receptory melanokortynowe: melanotan II (pigmentacja skóry) i PT-141, czyli bremelanotyd (funkcje seksualne). KPV jest ciekawy właśnie dlatego, że badano go jako fragment „bez opalenizny” — z zachowanym działaniem przeciwzapalnym i bez wpływu na barwnik. Podobnie jak inny tripeptyd z encyklopedii, glutation, pokazuje, że nawet trzy aminokwasy mogą mieć własną, odrębną biologię.
Podsumowanie
KPV to trzy ostatnie aminokwasy hormonu alfa-MSH. W badaniach na komórkach hamuje „przełącznik” zapalny NF-κB w stężeniach nanomolowych i wchodzi do komórek przez transporter PepT1, którego jest więcej w zapalonym jelicie. U myszy łagodził zapalenie jelit w kilku niezależnych modelach, zmniejszał uszkodzenie mózgu po urazie i w probówce hamował gronkowca oraz Candida. Wydaje się działać inaczej niż cały hormon — raczej nie przez receptory melanokortynowe. Jednocześnie nie istnieje żadne badanie z udziałem ludzi, więc skuteczność i bezpieczeństwo KPV u człowieka pozostają nieznane, a cała wiedza o nim ma charakter przedkliniczny.
Źródła
- Brzoska T, Luger TA, Maaser C, Abels C, Böhm M. Alpha-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, antiinflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Endocrine Reviews. 2008;29(5):581–602. PMID: 18612139. DOI: 10.1210/er.2007-0027. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18612139
- Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, Yan Y, Sitaraman S, Merlin D. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology. 2008;134(1):166–178. PMID: 18061177. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.10.026. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18061177
- Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, Luegering A, Ross M, Brzoska T, Bohm M, Luger TA, Domschke W, Kucharzik T. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases. 2008;14(3):324–331. PMID: 18092346. DOI: 10.1002/ibd.20334. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18092346
- Viennois E, Ingersoll SA, Ayyadurai S, Zhao Y, Wang L, Zhang M, Han MK, Garg P, Xiao B, Merlin D. Critical role of PepT1 in promoting colitis-associated cancer and therapeutic benefits of the anti-inflammatory PepT1-mediated tripeptide KPV in a murine model. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 2016;2(3):340–357. PMID: 27458604. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2016.01.006. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27458604
- Hiltz ME, Lipton JM. Antiinflammatory activity of a COOH-terminal fragment of the neuropeptide alpha-MSH. FASEB Journal. 1989;3(11):2282–2284. PMID: 2550304. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2550304
- Getting SJ, Schiöth HB, Perretti M. Dissection of the anti-inflammatory effect of the core and C-terminal (KPV) alpha-melanocyte-stimulating hormone peptides. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003;306(2):631–637. PMID: 12750433. DOI: 10.1124/jpet.103.051623. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12750433
- Cutuli M, Cristiani S, Lipton JM, Catania A. Antimicrobial effects of alpha-MSH peptides. Journal of Leukocyte Biology. 2000;67(2):233–239. PMID: 10670585. DOI: 10.1002/jlb.67.2.233. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10670585
- Schaible EV, Steinsträßer A, Jahn-Eimermacher A, Luh C, Sebastiani A, Kornes F, Pieter D, Schäfer MK, Engelhard K, Thal SC. Single administration of tripeptide α-MSH(11-13) attenuates brain damage by reduced inflammation and apoptosis after experimental traumatic brain injury in mice. PLoS One. 2013;8(8):e71056. PMID: 23940690. DOI: 10.1371/journal.pone.0071056. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23940690
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.