LL-37 to jedyna ludzka katelicydyna — peptyd przeciwdrobnoustrojowy, który organizm wytwarza sam, głównie w białych krwinkach (granulocytach) i w skórze. Nazwa bierze się z budowy: 37 aminokwasów, z których dwa pierwsze to leucyna (L). LL-37 zabija bakterie i hamuje tworzenie biofilmu, ale jego ważniejsza rola to sygnalizacja: peptyd działa jak alarm dla wrodzonej odporności. Ten sam alarm ma jednak drugą stronę — LL-37 potrafi związać własne DNA komórek i „przekonać” układ odpornościowy, że to materiał obcy, co uznaje się za jeden z mechanizmów napędzających łuszczycę, toczeń i trądzik różowaty. Dane u ludzi to głównie obserwacje poziomów we krwi i w tkankach oraz kilka badań z randomizacją, w których peptyd nakładano miejscowo na przewlekłe rany. Nie ma badań z podawaniem ogólnoustrojowym zdrowym ludziom. Ten przegląd tłumaczy prosto, czym jest LL-37, jak działa i dlaczego jest to związek o wyjątkowo dwuznacznym profilu.
Czym jest LL-37
Katelicydyny to rodzina peptydów obronnych obecnych u wielu ssaków. Człowiek ma tylko jedną. W 1996 roku zespół Gudmundssona i Agerberth opisał ludzki gen FALL39 (dziś CAMP) — zwarty gen z czterema eksonami, z których trzy pierwsze kodują część sygnałową i tzw. domenę katelinową, a czwarty właściwy peptyd przeciwbakteryjny. Autorzy stwierdzili, że jest to jedyny gen z rodziny katelin w ludzkim genomie, zlokalizowali białko w granulocytach i wyizolowali z nich dojrzały peptyd, którego strukturę ustalili jako LL-37. Dojrzały LL-37 okazał się silnie przeciwbakteryjny. Powstaje przez odcięcie od większego białka-prekursora (hCAP18) — dlatego w badaniach poziomów we krwi mierzy się często właśnie hCAP18.
Jak działa — zabija, ale przede wszystkim alarmuje
LL-37 jest kationowym (dodatnio naładowanym) peptydem obronnym. W badaniach z bakteriami działa dwojako. Po pierwsze, w wysokich stężeniach hamuje wzrost drobnoustrojów — w pracy Overhage i wsp. (2008) minimalne stężenie hamujące dla Pseudomonas aeruginosa wynosiło 64 µg/ml, co autorzy nazwali wprost „słabą aktywnością przeciwdrobnoustrojową”. Po drugie — i to jest ciekawsze — już przy 0,5 µg/ml, czyli ponad sto razy niższym stężeniu, silnie hamował tworzenie biofilmu (śluzowej warstwy, w której bakterie chronią się przed antybiotykami) i naruszał biofilm już istniejący. Mechanizm nie polegał na zabijaniu: peptyd zmniejszał przyleganie bakterii do podłoża, pobudzał ich ruchliwość i rozregulowywał dwa systemy „porozumiewania się” bakterii (Las i Rhl). Równolegle LL-37 działa na komórki odpornościowe gospodarza — i tu zaczyna się jego druga, kłopotliwa natura.
Budowa i pochodzenie
LL-37 to 37 aminokwasów odciętych z końca białka hCAP18, zakodowanego w genie CAMP. Gen ma miejsca wiązania czynników ostrej fazy, a autorzy jego opisu sugerowali udział interleukiny 6 w regulacji — czyli produkcja rośnie w zapaleniu. Peptyd w handlu i w laboratoriach jest syntetyczny; naturalny występuje w granulocytach, a w skórze — jak pokazano w trądziku różowatym — w postaci różnych fragmentów, zależnie od tego, jakie enzymy go pocięły. To ważne: „LL-37” w probówce to jedna cząsteczka, a „katelicydyna w skórze” to mieszanina form o różnym działaniu.
Autoantygen — łuszczyca, toczeń, trądzik różowaty
Najmocniejsza część literatury o LL-37 dotyczy nie jego korzyści, lecz szkód. W pracy w Nature z 2007 roku zespół Lande i Gillieta pokazał, że plazmacytoidalne komórki dendrytyczne (wyspecjalizowane komórki alarmowe) normalnie nie reagują na DNA własnych komórek — ale LL-37 wiąże to DNA w zbite agregaty, które trafiają do wnętrza komórki i uruchamiają receptor TLR9, a ten produkcję interferonu typu I. Innymi słowy: peptyd zamienia bezpieczne, własne DNA w silny bodziec zapalny. Autorzy uznali to za mechanizm łamania tolerancji na własne DNA i napędzania łuszczycy. W 2014 roku ta sama grupa wykazała, że u dwóch trzecich chorych na umiarkowaną i ciężką łuszczycę plackowatą krążą limfocyty T rozpoznające LL-37 jako antygen; produkowały one interferon γ i cytokiny Th17, naciekały zmiany skórne, a ich liczba we krwi korelowała z aktywnością choroby. Przegląd Kahlenberg i Kaplana (2013) zbiera dowody na udział LL-37 także w toczniu układowym, reumatoidalnym zapaleniu stawów i miażdżycy. W trądziku różowatym Yamasaki i wsp. (2007) stwierdzili w skórze twarzy chorych nienormalnie wysokie stężenie katelicydyny w nietypowo pociętych formach, a wstrzyknięcie tych form myszom wywoływało zapalenie skóry; u myszy bez genu katelicydyny efekt znikał.
Dane u ludzi — poziomy we krwi i rany leczone miejscowo
Pierwsza grupa danych to obserwacje poziomów. Gombart i wsp. (2009) w zagnieżdżonym badaniu kliniczno-kontrolnym wśród 10 044 osób rozpoczynających hemodializę porównali 81 chorych, którzy w ciągu roku zmarli z powodu zakażenia, ze 198 osobami, które przeżyły: wyjściowy poziom hCAP18 był niższy u zmarłych (539 wobec 650 ng/ml), a u osób z najniższej tercji szansa zgonu z powodu zakażenia była po korekcie 3,7 razy większa (iloraz szans). Takie badania mówią, że niski poziom własnej katelicydyny towarzyszy gorszym wynikom — nie mówią, że podanie peptydu je poprawi.
Druga grupa to badania z randomizacją, w których syntetyczny LL-37 nakładano miejscowo na przewlekłe rany. Grönberg i wsp. (2014) opisali pierwsze badanie u ludzi: 34 osoby z trudno gojącym się owrzodzeniem żylnym goleni, po trzytygodniowym okresie wstępnym na placebo losowo dostawały przez cztery tygodnie LL-37 w trzech stężeniach (0,5, 1,6 lub 3,2 mg/ml) albo placebo. Dwa niższe stężenia wyraźnie przyspieszały gojenie (stała szybkości gojenia około sześć i trzy razy wyższa niż na placebo; powierzchnia owrzodzenia mniejsza o 68% i 50%), a najwyższe nie różniło się od placebo. Producent przeprowadził następnie badanie fazy IIb HEAL LL-37 (Mahlapuu i wsp., 2021): 148 pacjentów, dwa niższe stężenia i placebo, wszystko obok kompresjoterapii. W całej populacji nie stwierdzono istotnej różnicy w gojeniu między LL-37 a placebo; dopiero analiza post hoc wskazała korzyść u chorych z dużymi ranami (co najmniej 10 cm²). Lek był dobrze tolerowany. Trzecie badanie, Miranda i wsp. (2023, Dżakarta), testowało krem z LL-37 w owrzodzeniu stopy cukrzycowej z łagodnym zakażeniem: wskaźnik ziarninowania rósł szybciej w grupie LL-37 w każdym punkcie pomiaru, ale poziomy cytokin zapalnych i liczba bakterii w ranie nie różniły się od placebo.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
W trzech badaniach z miejscowym podawaniem na rany nie opisano problemów z bezpieczeństwem — ale dotyczy to małych dawek nakładanych na skórę przez kilka tygodni. Nie znaleźliśmy żadnego badania z podawaniem podskórnym ani dożylnym zdrowym ludziom, więc nie ma danych o tym, co dzieje się z układem odpornościowym po ogólnoustrojowym podaniu LL-37. Tymczasem mechanizm z prac Lande jest właśnie ogólnoustrojowy: peptyd związany z własnym DNA uruchamia interferon, a limfocyty T rozpoznające LL-37 krążą we krwi chorych na łuszczycę. To rozumowanie z mechanizmu, nie wynik badania klinicznego — ale w przypadku LL-37 mechanizm jest udokumentowany u ludzi, a nie tylko u myszy. Do tego dochodzi obserwacja z badania Grönberga, że najwyższe stężenie nie działało lepiej niż placebo: „więcej” nie znaczyło „skuteczniej”. Ograniczenia dowodów: badania kliniczne dotyczą wyłącznie ran, jedno duże było ujemne, część finansował producent, a wiele właściwości przypisywanych LL-37 w internecie (działanie przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, „uszczelnianie jelit”) nie ma pokrycia w badaniach u ludzi. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Szersze tło — peptydy obronne i immunomodulatory
LL-37 należy do peptydów przeciwdrobnoustrojowych — cząsteczek wrodzonej odporności, które u człowieka obejmują też defensyny. Różni się od peptydów „immunomodulujących” w naszej encyklopedii tym, że nie tyle wzmacnia odpowiedź, ile ją wyzwala, i to także wobec własnych tkanek. Dla porównania: tymozyna alfa-1 pobudza komórki dendrytyczne przez receptory TLR w odpowiedzi na drobnoustroje i przeszła duże badania kliniczne, a tripeptyd KPV działa w modelach zwierzęcych przeciwzapalnie. LL-37 stoi po przeciwnej stronie tej osi — jest bodźcem prozapalnym, którego nadmiar sam w sobie bywa chorobą.
Podsumowanie
LL-37 to jedyna ludzka katelicydyna: 37-aminokwasowy peptyd odcinany z białka hCAP18, wytwarzany w granulocytach i w skórze. W próbówce słabo zabija bakterie, ale skutecznie hamuje biofilm i mocno działa na komórki odpornościowe. Najlepiej udokumentowana u ludzi jest jego rola autoantygenu: wiąże własne DNA i uruchamia interferon, a limfocyty T rozpoznające LL-37 krążą u większości chorych na łuszczycę; nadmiar katelicydyny w skórze cechuje trądzik różowaty. Badania z randomizacją istnieją tylko dla miejscowego nakładania na przewlekłe rany — małe badanie z 2014 roku było zachęcające, większe z 2021 roku nie wykazało różnicy wobec placebo. Nie ma badań z podawaniem ogólnoustrojowym zdrowym ludziom. Stan dowodów: mocna biologia podstawowa, słabe i sprzeczne dane kliniczne, a udokumentowany mechanizm autoimmunizacji każe traktować ten związek z wyjątkową ostrożnością.
Źródła
- Mahlapuu M, Sidorowicz A, Mikosinski J, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: A multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair and Regeneration. 2021;29(6):938–950. PMID: 34687253. DOI: 10.1111/wrr.12977. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34687253
- Grönberg A, Mahlapuu M, Ståhle M, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair and Regeneration. 2014;22(5):613–621. PMID: 25041740. DOI: 10.1111/wrr.12211. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25041740
- Miranda E, Bramono K, Yunir E, et al. Efficacy of LL-37 cream in enhancing healing of diabetic foot ulcer: a randomized double-blind controlled trial. Archives of Dermatological Research. 2023;315(9):2623–2633. PMID: 37480520. DOI: 10.1007/s00403-023-02657-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37480520
- Lande R, Botti E, Jandus C, et al. The antimicrobial peptide LL37 is a T-cell autoantigen in psoriasis. Nature Communications. 2014;5:5621. PMID: 25470744. DOI: 10.1038/ncomms6621. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25470744
- Gombart AF, Bhan I, Borregaard N, et al. Low plasma level of cathelicidin antimicrobial peptide (hCAP18) predicts increased infectious disease mortality in patients undergoing hemodialysis. Clinical Infectious Diseases. 2009;48(4):418–424. PMID: 19133797. DOI: 10.1086/596314. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19133797
- Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature. 2007;449(7162):564–569. PMID: 17873860. DOI: 10.1038/nature06116. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17873860
- Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007;13(8):975–980. PMID: 17676051. DOI: 10.1038/nm1616. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17676051
- Overhage J, Campisano A, Bains M, et al. Human host defense peptide LL-37 prevents bacterial biofilm formation. Infection and Immunity. 2008;76(9):4176–4182. PMID: 18591225. DOI: 10.1128/IAI.00318-08. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18591225
- Gudmundsson GH, Agerberth B, Odeberg J, et al. The human gene FALL39 and processing of the cathelin precursor to the antibacterial peptide LL-37 in granulocytes. European Journal of Biochemistry. 1996;238(2):325–332. PMID: 8681941. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1996.0325z.x. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8681941
- Kahlenberg JM, Kaplan MJ Little peptide, big effects: the role of LL-37 in inflammation and autoimmune disease. Journal of Immunology. 2013;191(10):4895–4901. PMID: 24185823. DOI: 10.4049/jimmunol.1302005. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24185823
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.