DSIP to skrót od angielskiej nazwy „peptyd wywołujący sen delta”. Wyizolowano go w 1977 roku z krwi mózgowej królików i od razu obwołano naturalnym czynnikiem snu. Prawie pięćdziesiąt lat później sytuacja jest zaskakująca: peptyd ma swoją sekwencję i można go zsyntetyzować, ale nie odnaleziono ani jego genu, ani receptora, na który miałby działać. Badania u ludzi są stare, małe i sprzeczne, a dwie najczęściej powtarzane tezy — że DSIP obniża kortyzol i że podnosi hormon wzrostu — zostały u ludzi sprawdzone i nie potwierdziły się. Poniżej po kolei: co wykazano, co obalono i co pozostaje zagadką.
Czym jest DSIP
To nonapeptyd, czyli łańcuszek złożony z dziewięciu aminokwasów. Znaleźli go Guy Schoenenberger i Marcel Monnier w Bazylei, pobierając krew z żył mózgowych królików, u których wywoływano sen wolnofalowy. Wyizolowaną substancję zsyntetyzowano i podano dokomorowo (bezpośrednio do komór mózgu) innym królikom. Spośród dziewięciu badanych peptydów — samego DSIP, pięciu jego możliwych fragmentów, dwóch zmienionych wersji i jednego krótkiego peptydu pokrewnego — tylko oryginalny nonapeptyd istotnie nasilał w zapisie EEG fale delta i wrzeciona snu. Eksperyment objął 58 królików i prowadzono go w warunkach podwójnie ślepych.
Jak miałby działać — i dlaczego tego nie wiemy
Tu leży sedno problemu. Zwykły peptyd działa tak: przyczepia się do „przełącznika” na powierzchni komórki (receptora) i uruchamia łańcuch zdarzeń w środku. W przypadku DSIP takiego przełącznika nigdy nie znaleziono. Nie odnaleziono także genu, który kodowałby ten peptyd, ani białka prekursorowego, z którego miałby powstawać w organizmie.
Przegląd z 2006 roku w Journal of Neurochemistry nazywa tę sytuację wprost nierozwiązaną zagadką i stwierdza, że hipoteza „DSIP jako czynnik snu” jest bardzo słabo udokumentowana. Autorzy zwracają uwagę na kłopotliwy szczegół: substancja rozpoznawana w tkankach przez testy na DSIP gromadzi się w jądrach podwzgórza, które akurat nie odpowiadają za regulację snu. Sugerują, że tym, co wykrywają testy, może być inny, jeszcze nieopisany peptyd o podobnej budowie. Dodają też obserwację, która psuje prostą narrację: w ich badaniach sen wolnofalowy u królików i szczurów nasilały niektóre sztuczne analogi DSIP, ale nie sam DSIP.
Dane u ludzi — sen
Badań u ludzi jest kilka, wszystkie z lat 80. i 90., wszystkie małe, i nie zgadzają się ze sobą. Nie da się ich uśrednić, więc podajemy je osobno.
Wynik dodatni. W badaniu z 1987 roku czternastu chorych z ciężką przewlekłą bezsennością dostawało DSIP albo placebo przez siedem kolejnych nocy, w schemacie podwójnie ślepym, z pełnym zapisem polisomnograficznym. Autor raportuje wyraźną poprawę snu już po pierwszej dawce, jeszcze większą po powtarzanych, a skuteczność snu nocnego i wypoczynek w ciągu dnia miały osiągnąć poziom zdrowych osób kontrolnych. Czujność i sprawność umysłowa w ciągu dnia istotnie wzrosły. To jedyne badanie o tak jednoznacznie pozytywnym wyniku — i pochodzi od pojedynczego autora, bez niezależnego powtórzenia.
Wynik obojętny. W tym samym 1987 roku inny zespół podawał DSIP dożylnie przez cztery noce w układzie krzyżowym z placebo. Liczba wybudzeń, czas czuwania i opóźnienie zasypiania zmalały, całkowity czas snu wzrósł — ale żadna z tych różnic nie była istotna wobec nocy wyjściowych ani placebo, a tam gdzie różnica wobec placebo wyszła istotna, istniała już przed leczeniem. Wniosek autorów: poprawa snu pod wpływem DSIP ma niewielkie znaczenie kliniczne.
Wynik słaby. Najstaranniej opisane badanie pochodzi z 1992 roku: szesnaścioro chorych z przewlekłą bezsennością, pięć nocy w pracowni snu, podwójna ślepa próba z grupą placebo. Skuteczność snu wzrosła, a zasypianie skróciło się na DSIP, ale autorzy sami zastrzegają, że efekty były słabe i częściowo mogły wynikać z przypadkowej zmiany w grupie placebo. Subiektywna ocena jakości snu nie zmieniła się wcale. Konkluzja: krótkotrwałe leczenie przewlekłej bezsenności peptydem DSIP raczej nie przyniesie istotnej korzyści.
Dane u ludzi — hormony, czyli co obalono
Najpopularniejsze twierdzenie o DSIP brzmi: obniża kortyzol, czyli hormon stresu. Sprawdzono to u ludzi dwa razy, z różnym skutkiem.
W badaniu z 1989 roku jedenastu zdrowych mężczyzn dostało pojedyncze wstrzyknięcie dożylne DSIP albo soli fizjologicznej w układzie krzyżowym. Wskaźnik ACTH — hormonu, który steruje wydzielaniem kortyzolu — był obniżony przez co najmniej trzy godziny. Ale stężenie samego kortyzolu we krwi pozostało niezmienione i spadało zgodnie z normalnym rytmem dobowym; kortyzol w moczu też się nie różnił.
Sześć lat później zespół z Lubeki sprawdził to porządniej: najpierw u zdrowych mężczyzn pobudzanych hormonem CRH (bodziec dla osi stresu), potem u dziesięciu mężczyzn podczas naturalnego południowego wyrzutu hormonów związanego z posiłkiem. W obu przypadkach odpowiedzi ACTH i kortyzolu po DSIP były praktycznie identyczne jak po placebo. Wniosek autorów jest jednoznaczny: dane nie potwierdzają hamującego wpływu DSIP na wydzielanie ACTH i kortyzolu u człowieka.
Druga popularna teza — że DSIP podnosi hormon wzrostu — również została sprawdzona. W badaniu u ośmiu zdrowych kobiet DSIP nie zmienił ani podstawowego stężenia hormonu wzrostu i prolaktyny, ani ich rytmu dobowego, ani odpowiedzi na standardowy bodziec pobudzający (argininę). Brak efektu na całej linii. Jeśli DSIP miałby cokolwiek robić z hormonem wzrostu, to wyłącznie pośrednio — przez pogłębienie snu, w czasie którego hormon ten wydziela się naturalnie.
Zagadka trwałości efektu
Jedna obserwacja wraca w badaniach i jest naprawdę osobliwa. W badaniu z 1992 roku peptyd podawano po południu, a mierzono sen w nocy. W badaniu z 1987 roku poprawa snu utrzymała się także w pierwszą noc po zakończeniu podawania, kiedy pacjenci dostawali już placebo. Tymczasem peptydy takie jak DSIP znikają z krwi bardzo szybko. Jeśli efekt jest prawdziwy, to nie może być prostym działaniem cząsteczki obecnej we krwi w danej chwili — musiałby polegać na jakiejś zmianie utrwalonej w mechanizmach regulacji snu. Uczciwa odpowiedź brzmi jednak inaczej: przy tak małych i sprzecznych badaniach nie da się rozstrzygnąć, czy trwały efekt w ogóle istnieje.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
W opisanych badaniach nie raportowano poważnych działań niepożądanych, ale to nie jest dowód bezpieczeństwa: łącznie mówimy o kilkudziesięciu osobach, obserwowanych przez kilka nocy, ponad trzydzieści lat temu. DSIP nie jest zarejestrowanym lekiem nigdzie na świecie. W rejestrze ClinicalTrials.gov nie ma ani jednego badania, w którym DSIP byłby podawaną interwencją — cały dorobek u ludzi powstał przed erą obowiązkowej rejestracji badań.
Dwa dodatkowe ograniczenia. Po pierwsze, znaczna część literatury o śnie pochodzi od jednego autora, a druga duża gałąź badań — rosyjska — dotyczy głównie analogów, nie samego DSIP. Po drugie, nie wiadomo, co peptyd robi poza snem: skoro rozpoznaje się go w jądrach podwzgórza niezwiązanych ze snem, nie sposób wykluczyć działań, których nikt nie mierzył. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Szersze tło
DSIP należy do grupy krótkich peptydów regulacyjnych badanych głównie w latach 70. i 80., zanim standardem stały się duże badania z randomizacją. Podobną drogę przeszedł epitalon, peptyd szyszynki, oraz selank z rosyjskiej szkoły peptydów regulacyjnych. Wspólna cecha tej rodziny to rozdźwięk między bogactwem prac laboratoryjnych a ubóstwem dobrych badań klinicznych. DSIP jest tu skrajnym przypadkiem: mamy sekwencję i pięćdziesiąt lat publikacji, a nadal nie mamy receptora, genu ani jednego rozstrzygającego badania u ludzi.
Podsumowanie
DSIP to dziewięcioaminokwasowy peptyd wyizolowany w 1977 roku z krwi śpiących królików, u których nasilał fale wolne w zapisie EEG. U ludzi przebadano go w kilku małych pracach z lat 80. i 90.: jedna wykazała wyraźną poprawę snu, dwie kolejne — poprawę bez znaczenia klinicznego albo efekt na granicy szumu. Tezy o obniżaniu kortyzolu i podnoszeniu hormonu wzrostu zostały u ludzi sprawdzone i nie potwierdziły się. Nie znaleziono receptora ani genu, a nowszych badań klinicznych nie ma. Dowody są słabe, stare i sprzeczne — to obiekt badań, a nie sprawdzony sposób na poprawę snu.
Źródła
- Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C. Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology. 1992;26(4):193–197. PMID: 1299794. DOI: 10.1159/000118919. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1299794
- Schneider-Helmert D. Effects of delta-sleep-inducing peptide on 24-hour sleep-wake behaviour in severe chronic insomnia. European Neurology. 1987;27(2):120–129. PMID: 3622582. DOI: 10.1159/000116143. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3622582
- Monti JM, Debellis J, Alterwain P, Pellejero T, Monti D. Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. International Journal of Clinical Pharmacology Research. 1987;7(2):105–110. PMID: 3583493. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493
- Bjartell A, Ekman R, Bergquist S, Widerlöv E. Reduction of immunoreactive ACTH in plasma following intravenous injection of delta sleep-inducing peptide in man. Psychoneuroendocrinology. 1989;14(5):347–355. PMID: 2554357. DOI: 10.1016/0306-4530(89)90004-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2554357
- Späth-Schwalbe E, Schäfer A, Uthgenannt D, Born J, Fehm HL. Delta-sleep-inducing peptide does not affect CRH and meal-induced ACTH and cortisol secretion. Psychoneuroendocrinology. 1995;20(3):231–237. PMID: 7777652. DOI: 10.1016/0306-4530(94)00050-k. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7777652
- Giusti M, Carraro A, Porcella E, et al. Delta sleep-inducing peptide administration does not influence growth hormone and prolactin secretion in normal women. Psychoneuroendocrinology. 1993;18(1):79–84. PMID: 8475226. DOI: 10.1016/0306-4530(93)90057-r. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8475226
- Schoenenberger GA, Monnier M. Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1977;74(3):1282–1286. PMID: 265572. DOI: 10.1073/pnas.74.3.1282. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/265572
- Kovalzon VM, Strekalova TV. Delta sleep-inducing peptide (DSIP): a still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry. 2006;97(2):303–309. PMID: 16539679. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16539679
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.