Dermorfina to naturalny peptyd (krótki łańcuszek aminokwasów) odkryty na początku lat 80. XX wieku w skórze południowoamerykańskich żab z rodzaju Phyllomedusa. Jest opioidem — działa na te same „przełączniki” w układzie nerwowym co morfina, tylko o wiele mocniej: w testach na izolowanych tkankach była kilkadziesiąt razy silniejsza od morfiny, a w testach bólu u gryzoni różnica sięgała setek razy. Przez kilka lat badano ją u ludzi, po czym rozwój kliniczny zarzucono; dziś pojawia się głównie w laboratoriach antydopingowych jako środek nadużywany w wyścigach konnych. Ten przegląd wyjaśnia, czym jest dermorfina, co pokazały badania i dlaczego SWISS LAB świadomie nie ma jej w ofercie. Z tego samego powodu nie podajemy tu żadnych dawek ani sposobów podania — także tych opisanych w badaniach.
Czym jest dermorfina
Dermorfinę opisała w 1981 roku grupa włoskiego farmakologa Vittorio Erspamera. Wraz z bliźniaczą Hyp6-dermorfiną była pierwszym przedstawicielem „nowej klasy silnych peptydów opioidowych występujących w skórze płazów” (Broccardo i wsp., 1981). Cząsteczka składa się z siedmiu aminokwasów o sekwencji Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser z amidowanym końcem. Nie jest zarejestrowanym lekiem, a jej krótka kariera kliniczna skończyła się w połowie lat 80.
Jak działa — receptor mu i porównanie z morfiną
Opioidy działają przez receptory opioidowe — białkowe „przełączniki” na komórkach nerwowych. Dla działania przeciwbólowego, ale też dla hamowania oddechu i uzależnienia, najważniejszy jest receptor mu: ten sam, na który działa morfina. Dermorfina jest jego agonistą, czyli „włącznikiem”. W klasycznych testach na izolowanych tkankach (jelito świnki morskiej, nasieniowód myszy) była odpowiednio 39 i 40 razy silniejsza od morfiny, a w testach przeciwbólowych u szczurów morfina okazała się od 752 do 2170 razy słabsza, zależnie od użytego testu (Broccardo i wsp., 1981). Nalokson — lek, którym ratuje się ludzi po przedawkowaniu opioidów — znosił jej działanie, co potwierdza opioidowy mechanizm. Nowsze prace analityczne streszczają to krótko: dermorfina jest „30–40 razy silniejsza od morfiny” (Guan i wsp., 2013).
Budowa i pochodzenie — D-alanina i kambo
Dermorfina ma dwie niezwykłe cechy. Jej drugi aminokwas to D-alanina — „lustrzana” forma, której białka kręgowców praktycznie nie zawierają; praca z 1981 roku uznała jej obecność za „kluczową” dla aktywności. Do pełnego działania wystarczają też cztery pierwsze aminokwasy, reszta łańcucha nie jest niezbędna (Broccardo i wsp., 1981).
Jedno uproszczenie wymaga prostowania. W przeglądzie z 2018 roku pada zdanie, że dermorfina była „tradycyjnie nazywana kambo”. Ściślej: kambo to wydzielina skórna żaby Phyllomedusa bicolor używana rytualnie przez ludy Amazonii, a dermorfina jest tylko jednym z jej składników — obok filomeduzyny, filokininy, ceruleiny, sauwaginy i deltorfin, z których każda silnie działa na naczynia, jelita lub hormony stresu. Wydzielina wywołuje nudności, wymioty, spadek ciśnienia i kołatanie serca, a odkąd rytuał rozlał się poza społeczności rdzenne, „pojawiły się doniesienia o ciężkich działaniach niepożądanych i zgonach” (Junior i Martins, 2020). Kambo to więc mieszanina wielu cząsteczek, nie dermorfina — ale pokazuje, jak mało wiadomo o tych peptydach poza laboratorium.
Co badano — zwierzęta
Badania na zwierzętach odpowiedziały na trzy pytania ważne dla oceny ryzyka. Pierwsze: czy dermorfina uzależnia. U szczurów, którym podawano ją w sposób ciągły, tolerancja (słabnięcie działania) rozwijała się w ciągu maksymalnie 48 godzin, a po trzech dniach nalokson wywoływał zespół odstawienia — ucieczkę, drżenia, ślinienie i wyciek z nosa — „jakościowo podobny” do tego u szczurów uzależnionych od morfiny (Broccardo i wsp., 1985). W pracy z 1981 roku tolerancja i zależność były „konsekwentnie słabiej zaznaczone” niż po morfinie, ale występowały.
Drugie: co z oddychaniem. U znieczulonych szczurów pojedyncza porcja dermorfiny wywoływała bezdech, potem oddech zwolniony i pogłębiony, spadek ciśnienia i przejściowe zwolnienie tętna; przecięcie nerwu błędnego znosiło te reakcje (Wojciechowski i wsp., 2007). U szczurów przytomnych zmniejszała częstość oddechów i wentylację minutową zależnie od ilości, a nalokson to odwracał (Paakkari i wsp., 1993). Trzecie: co z lekami uspokajającymi. W tej samej pracy alprazolam (benzodiazepina) nasilał hamowanie oddechu przy małej ilości dermorfiny, a przy większej paradoksalnie je osłabiał.
Dane u ludzi — krótki epizod z lat 80.
Dermorfinę badano u ludzi prawie wyłącznie we Włoszech i tylko przez kilka lat. U 11 zdrowych ochotników (6 kobiet i 5 mężczyzn), w losowej kolejności i z placebo, wyraźnie podnosiła prolaktynę, a podana w trakcie działania naloksonu — wcale; to dowód, że u ludzi działa przez receptor mu (Degli Uberti i wsp., 1983). U kolejnych ochotników wyraźnie i długotrwale podnosiła próg odruchu zgięciowego — obiektywnej, mierzonej elektrycznie reakcji na ból — także u osoby z całkowitym przerwaniem rdzenia kręgowego, co wskazuje na działanie na poziomie rdzenia. Nalokson odwracał ten efekt tylko w około połowie (Sandrini i wsp., 1986).
Najważniejsze było randomizowane badanie z 1985 roku u pacjentów po operacjach, w trzech grupach: dermorfina, morfina i standardowe leczenie kontrolne z pozorowanym zabiegiem (za przeglądem Hesselinka i Schatmana, 2018). Dermorfina miała najwyższy efekt przeciwbólowy w każdym pomiarze: czas do prośby o dodatkowy lek wynosił średnio 43 godziny wobec 34 po morfinie i 11 w grupie kontrolnej, a dodatkowych leków potrzebowało 22 % pacjentów wobec 58 % i 88 %. Działania niepożądane były opioidowe — zatrzymanie moczu (26 % w grupie dermorfiny) oraz nudności i wymioty (22 %). Potem nastąpiła cisza: pracę z 1985 roku cytowało tylko 15 publikacji farmakologicznych i przeglądowych, żadna kliniczna, a związek „nigdy więcej nie został wprowadzony do warunków klinicznych”.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
Wszystkie dane u ludzi pochodzą z małych grup, z jednego kraju, sprzed czterdziestu lat i z warunków szpitalnych, po jednorazowym podaniu pod nadzorem anestezjologów. Nie ma żadnych danych o dłuższym stosowaniu, o uzależnieniu u ludzi ani o przedawkowaniu — bo nikt tego nie badał. Depresja oddechowa jest udokumentowana u zwierząt, a u ludzi nie badano jej systematycznie. Nie trzeba jednak badań, żeby zrozumieć arytmetykę: skoro dermorfina jest w testach kilkadziesiąt razy silniejsza od morfiny, to i pomyłka w ilości waży odpowiednio więcej. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Doping u koni i status prawny
Najświeższa literatura o dermorfinie nie pochodzi z klinik, lecz z laboratoriów wyścigowych. Według zespołu z Uniwersytetu Pensylwanii dermorfina „była nadużywana i pozostawała niewykryta w wyścigach konnych do 2011 roku”, kiedy informacje z kilku północnoamerykańskich torów wskazały na jej użycie; powstała wtedy pierwsza metoda wykrywania jej w osoczu i moczu koni, zastosowana potem do oficjalnych próbek powyścigowych (Guan i wsp., 2013). Rok później laboratorium z Kolorado odnotowało, że Racing Commissioners International zaliczyło dermorfinę do klasy I — najwyższej kategorii substancji zakazanych u koni wyścigowych (Wang i wsp., 2014). W aktualnych wytycznych ARCI (wersja 18.0, marzec 2024) nadal figuruje w klasie 1.
Ze statusem prawnym jest inaczej, niż często się pisze. Nie znaleźliśmy urzędowego wykazu, w którym dermorfina figurowałaby z nazwy jako substancja kontrolowana; w amerykańskim wykazie DEA jej nie ma. To nie czyni jej legalną do stosowania u ludzi: nie jest dopuszczona jako lek, a przepisy o obrocie takimi substancjami różnią się między państwami.
Dlaczego nie ma tego w ofercie
Nie sprzedajemy dermorfiny i nie planujemy tego zmieniać. Po pierwsze, to pełny agonista receptora mu, kilkadziesiąt razy silniejszy od morfiny, a skutkiem pomyłki w ilości jest zatrzymanie oddechu — u zwierząt udokumentowano bezdech (Wojciechowski i wsp., 2007). Po drugie, wywołuje tolerancję i zależność fizyczną z zespołem odstawienia jak po morfinie (Broccardo i wsp., 1985), czego u ludzi nikt nie sprawdził. Po trzecie, nie ma żadnego kontekstu poza szpitalem, w którym sięganie po nią miałoby sens: jedyne rzetelne badania u ludzi prowadzono pod nadzorem anestezjologów, czterdzieści lat temu, i nikt ich nie kontynuował. Po czwarte, to substancja z najwyższej klasy zakazów w sporcie koni — obrót nią budziłby podejrzenie, że nie chodzi o badania. Po piąte, u zwierząt benzodiazepina potrafiła nasilić hamowanie oddechu (Paakkari i wsp., 1993). Z tych samych powodów robimy wyjątek od naszej zwykłej zasady i nie przytaczamy nawet dawek ani dróg podania z badań — dla dermorfiny sama liczba byłaby instrukcją.
Szersze tło — peptydy opioidowe
Dermorfina należy do dużej rodziny peptydów opioidowych. Organizm człowieka ma własne — endorfiny, enkefaliny, dynorfiny — a skóra żab Phyllomedusa dostarczyła dwóch kolejnych grup: dermorfin działających na receptor mu i deltorfin działających na receptor delta (Junior i Martins, 2020). Peptydy działające na mózg, które opisujemy w naszej bazie wiedzy — jak Selank czy Semax — nie są opioidami i mają zupełnie inny profil ryzyka.
Podsumowanie
Dermorfina to siedmioaminokwasowy peptyd ze skóry żab i jeden z najsilniejszych znanych naturalnych opioidów: w testach kilkadziesiąt razy mocniejszy od morfiny, w testach bólu u gryzoni setki razy. U szczurów wywołuje tolerancję, zależność fizyczną i depresję oddechową; u ludzi, w kilku włoskich badaniach z lat 80., podnosiła prolaktynę przez receptor mu, hamowała odruch bólowy i w jednym randomizowanym badaniu po operacjach działała dłużej niż morfina — po czym rozwój kliniczny ustał na dobre. Dziś jest substancją klasy 1 w wyścigach konnych, nie lekiem. Stan dowodów: mocne dane farmakologiczne u zwierząt, garść małych badań u ludzi sprzed czterdziestu lat i żadnych współczesnych — a siła związku jest dokładnie tym, co go dyskwalifikuje.
Źródła
- Degli Uberti EC, Trasforini G, Salvadori S, et al. Prolactin-releasing activity of dermorphin, a new synthetic potent opiate-like peptide, in normal human subjects. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1983;56(5):1032–1034. PMID: 6833466. DOI: 10.1210/jcem-56-5-1032. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6833466
- Sandrini G, Degli Uberti EC, Salvadori S, et al. Dermorphin inhibits spinal nociceptive flexion reflex in humans. Brain Research. 1986;371(2):364–367. PMID: 3697765. DOI: 10.1016/0006-8993(86)90376-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3697765
- Hesselink JMK, Schatman ME. Rediscovery of old drugs: the forgotten case of dermorphin for postoperative pain and palliation. Journal of Pain Research. 2018;11:2991–2995. PMID: 30538538. PMCID: PMC6260176. DOI: 10.2147/JPR.S186082. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30538538
- Broccardo M, Erspamer V, Falconieri Erspamer G, et al. Pharmacological data on dermorphins, a new class of potent opioid peptides from amphibian skin. British Journal of Pharmacology. 1981;73(3):625–631. PMID: 7195758. PMCID: PMC2071698. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1981.tb16797.x. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7195758
- Broccardo M, Improta G, Negri L, Melchiorri P. Tolerance and physical dependence induced by dermorphin in rats. European Journal of Pharmacology. 1985;110(1):55–61. PMID: 4040026. DOI: 10.1016/0014-2999(85)90028-7. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4040026
- Wojciechowski P, Szereda-Przestaszewska M, Lipkowski AW. Supranodose vagotomy eliminates respiratory depression evoked by dermorphin in anaesthetized rats. European Journal of Pharmacology. 2007;563(1–3):209–212. PMID: 17362918. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.02.012. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17362918
- Paakkari P, Paakkari I, Landes P, Sirén AL, Feuerstein G. Respiratory mu-opioid and benzodiazepine interactions in the unrestrained rat. Neuropharmacology. 1993;32(4):323–329. PMID: 8098861. DOI: 10.1016/0028-3908(93)90152-s. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8098861
- Guan F, Uboh CE, Soma LR, et al. Detection, quantification, and identification of dermorphin in equine plasma and urine by LC-MS/MS for doping control. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2013;405(14):4707–4717. PMID: 23571464. DOI: 10.1007/s00216-013-6907-0. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23571464
- Wang CC, Hartmann-Fischbach P, Krueger TR, et al. Fast and sensitive analysis of dermorphin and HYP6-dermorphin in equine plasma using liquid chromatography tandem mass spectrometry. Drug Testing and Analysis. 2014;6(4):342–349. PMID: 23720224. DOI: 10.1002/dta.1487. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23720224
- Junior VH, Martins IA. KAMBÔ: an Amazonian enigma. Journal of Venom Research. 2020;10:13–17. PMID: 32566126. PMCID: PMC7284396. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32566126
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.