ARA-290, znany też jako cibinetyd, to peptyd o jedenastu aminokwasach wycięty w laboratorium z erytropoetyny — hormonu, który każe szpikowi produkować czerwone krwinki. Sztuczka polega na tym, że wybrano taki kawałek, który nie umie już pobudzać produkcji krwinek, a zachowuje drugą, mniej znaną funkcję erytropoetyny: ochronę uszkodzonych tkanek i wyciszanie zapalenia. To jeden z nielicznych peptydów „badawczych”, który naprawdę dotarł do badań u ludzi — przeszedł pięć randomizowanych prób z grupą kontrolną, głównie u chorych na sarkoidozę i cukrzycę typu 2. Wyniki są jednak niejednoznaczne, wszystkie badania małe, żadne nie doszło do fazy 3, a rozwój kliniczny stoi od lat. Poniżej tłumaczymy, co konkretnie wykazano, a czego nie.
Czym jest ARA-290
Erytropoetyna (EPO) to hormon produkowany głównie przez nerki. Wszyscy kojarzą ją z krwią i z dopingiem, ale organizm wytwarza ją także miejscowo, w uszkodzonych tkankach, i tam pełni zupełnie inną rolę — chroni komórki przed obumieraniem i hamuje zapalenie. Przez lata próbowano wykorzystać tę drugą właściwość, podając samą EPO, ale wtedy razem z ochroną tkanek dostaje się zagęszczenie krwi, wzrost ciśnienia i ryzyko zakrzepów.
ARA-290 to próba rozdzielenia tych dwóch działań: krótki fragment odtwarzający kształt jednego wycinka powierzchni cząsteczki EPO, i tylko tego. Nazwa nadana mu przez firmę Araim Pharmaceuticals brzmi cibinetyd; to ta sama substancja.
Skąd się wziął — helisa B erytropoetyny
Cząsteczka erytropoetyny ma cztery spiralne odcinki oznaczane literami A–D. W pracy z 2008 roku zespół Brinesa i Ceramiego zauważył, że kiedy EPO siedzi już na swoim „krwinkowym” receptorze, jedna strona helisy B jest zwrócona na zewnątrz, do wody — czyli nie bierze udziału w tym wiązaniu i może odpowiadać za coś innego.
Autorzy wycięli ten obszar (reszty 58–82) i sprawdzili go w modelach zwierzęcych udaru, obrzęku siatkówki i urazu nerwu. Fragment działał ochronnie. Potem skrócili go jeszcze bardziej — do jedenastu aminokwasów odtwarzających samą „wodną” powierzchnię helisy B. Ten mały peptyd nadal chronił tkanki, przyspieszał gojenie ran i poprawiał wyniki testów poznawczych u gryzoni. I — co było celem całej operacji — ani helisa B, ani peptyd jedenastoaminokwasowy nie pobudzały produkcji krwinek ani w hodowli, ani u zwierząt. Tym peptydem jest ARA-290.
Jak działa — dwa różne receptory
Kluczem jest to, że erytropoetyna trafia na dwa różne „gniazdka” na komórkach. Pierwsze to receptor EPO złożony z dwóch takich samych części — i to on odpowiada za produkcję krwinek. Drugie to gniazdko mieszane: jedna część receptora EPO połączona z białkiem CD131, zwanym receptorem beta-common. Ta druga kombinacja, nazywana receptorem naprawy wrodzonej, uruchamia program ochrony i naprawy tkanki: hamuje obumieranie komórek, wycisza komórki zapalne i sprzyja odbudowie.
ARA-290 pasuje tylko do tego drugiego gniazdka. Dowód nie jest teoretyczny: w badaniu na zwierzętach z 2011 roku peptyd łagodził ból neuropatyczny u szczurów i u zwykłych myszy, natomiast u myszy pozbawionych receptora beta-common nie robił zupełnie nic. Jeśli usunąć zamek, klucz przestaje działać — to najczystszy rodzaj dowodu na mechanizm, jaki da się zrobić na zwierzętach.
Co badano — zwierzęta
Najbardziej wymowny wynik przedkliniczny dotyczy bólu neuropatycznego, czyli bólu powstającego z uszkodzenia samego nerwu. U szczurów po uszkodzeniu nerwu obwodowego ARA-290 znosił nadwrażliwość na dotyk i zimno, a efekt utrzymywał się nawet piętnaście tygodni — również wtedy, gdy podawanie ograniczono do pierwszych dwóch tygodni po zabiegu. Autorzy tłumaczą to nie znieczuleniem, lecz wygaszeniem zapalenia w układzie nerwowym: peptyd nie tyle zagłusza ból, co przerywa proces, który go podtrzymuje. Wcześniejsze prace z tej samej rodziny pokazały ochronę tkanek w modelach udaru mózgu, niedokrwienia nerki, obrzęku siatkówki i urazu nerwu. Obraz jest spójny, ale modele zwierzęce w bólu i w udarze mają długą historię obietnic, które nie przeniosły się na ludzi.
Dane u ludzi — sarkoidoza
Sarkoidoza to choroba zapalna, w której u części chorych obumierają najcieńsze włókna nerwowe w skórze i rogówce. Powoduje to piekący ból i zaburzenia czucia, a leczenie jest niezadowalające. Na tej właśnie grupie przeprowadzono wszystkie trzy badania ARA-290 w sarkoidozie — nie na zdrowych ochotnikach, tylko na chorych z mierzalnym uszkodzeniem nerwów.
Pierwsze badanie (2012) objęło 22 osoby: dwanaście dostawało peptyd dożylnie przez cztery tygodnie, dziesięć placebo. Nie stwierdzono problemów z bezpieczeństwem. W skali objawów neuropatii drobnych włókien grupa leczona poprawiła się istotnie mocniej niż placebo, poprawiły się też wymiary bólu i sprawności fizycznej w kwestionariuszu jakości życia. Ale ogólne nasilenie bólu i zmęczenie poprawiły się tak samo w obu grupach, a objawy depresyjne nie zmieniły się wcale. Już to pierwsze badanie pokazywało więc efekt częściowy.
Drugie badanie (2013) trwało 28 dni, peptyd podawano podskórnie, a obok pytania o objawy zmierzono coś twardego: gęstość drobnych włókien nerwowych w rogówce, ocenianą mikroskopem konfokalnym. Objawy poprawiły się istotnie, gęstość włókien wzrosła, zmieniła się wrażliwość skóry na temperaturę, a dystans w teście sześciominutowego marszu się wydłużył.
Trzecie i największe badanie (2017) to faza 2b u 64 chorych, z trzema różnymi ilościami peptydu i placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była powierzchnia włókien nerwowych w rogówce po 28 dniach. W grupie średniej dawki wzrost był istotny (różnica względem placebo 697 jednostek, przedział ufności 159–1236, p = 0,012), przybyło też odrastających włókien w skórze. Ale ból poprawił się we wszystkich grupach, także w placebo, i po odjęciu efektu placebo różnica nie była istotna statystycznie (p = 0,157). To bardzo ważny szczegół: najlepiej udokumentowanym efektem ARA-290 u ludzi jest odbudowa włókien nerwowych widoczna pod mikroskopem, a nie ulga w bólu odczuwana przez chorego.
Dane u ludzi — cukrzyca typu 2
W badaniu fazy 2 uczestnicy z cukrzycą typu 2 i bolesną neuropatią przyjmowali peptyd podskórnie przez 28 dni, a potem byli obserwowani jeszcze miesiąc bez leczenia. Nie zgłoszono problemów bezpieczeństwa. Przez cały 56-dniowy okres obserwacji w grupie leczonej poprawiały się hemoglobina glikowana (HbA1c, wskaźnik wyrównania cukrzycy) i profil lipidowy, a objawy neuropatii w kwestionariuszu PainDetect zmniejszyły się istotnie. Gęstość włókien rogówki wzrosła, ale tylko w podgrupie osób, u których była wyraźnie obniżona na starcie. Autorzy sami opisali to jako wynik zachęcający do dalszych badań, nie jako dowód skuteczności.
Gdzie nie zadziałał
Erytropoetyna bywa opisywana jako związek poprawiający nastrój, więc sprawdzono, czy ARA-290 też tak działa. W badaniu z udziałem 36 zdrowych ochotników, z podziałem losowym i placebo, tydzień po podaniu oceniano przetwarzanie emocji i nastrój. Peptyd zmienił kilka drobnych wskaźników przetwarzania bodźców emocjonalnych, ale nie wpłynął na nastrój ani na objawy afektywne. To rzetelnie opublikowany wynik ujemny.
Drugi ślad to okulistyka. W rejestrze ClinicalTrials.gov widnieje badanie ARA-290 w cukrzycowym obrzęku plamki (NCT06626971), przerwane po włączeniu dziewięciu uczestników. Powód podany przez ośrodek nie jest medyczny: skończył się termin ważności badanego leku i nie było czym go zastąpić.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
W żadnym z opisanych badań u ludzi nie zgłoszono istotnych problemów bezpieczeństwa, a główna obawa związana z erytropoetyną — zagęszczenie krwi — nie dotyczy tego peptydu, bo w badaniach przedklinicznych nie pobudzał on produkcji krwinek. To jednak nie wystarcza, żeby nazwać związek bezpiecznym. Łączna liczba uczestników wszystkich opisanych prób to niespełna dwieście osób, najdłuższe podawanie trwało 28 dni, a niemal wszystkie badania prowadził ten sam zespół anestezjologów z Leiden, przy współudziale firmy rozwijającej peptyd. Brakuje więc danych o podawaniu dłuższym niż miesiąc i powtórzenia wyników przez ośrodek niezależny od producenta.
Dwie rzeczy trzeba wymienić osobno, bo danych o nich po prostu nie ma. Pierwsza: receptor naprawy wrodzonej uruchamia programy przeżycia komórki, co samo w sobie jest teoretycznym powodem do ostrożności w chorobie nowotworowej — żadne badanie tego ryzyka nie oceniło ani nie wykluczyło. Druga: ARA-290 pozostaje związkiem badanym, nie jest zarejestrowany jako lek w żadnym kraju, a najdalszy etap, do jakiego doszedł, to faza 2. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Osobna sprawa to sport. Ponieważ związek wywodzi się z erytropoetyny, laboratoria antydopingowe traktują go jako substancję wymagającą wykrywania i opracowały metody jego oznaczania w materiale pobranym od sportowców. Nie ma znaczenia, że sam peptyd nie podnosi hematokrytu — decyduje pochodzenie i przynależność do grupy peptydowych kandydatów na leki.
Szersze tło — peptydy „naprawcze”
ARA-290 należy do rodziny związków sprzedawanych pod hasłem regeneracji tkanek, do której zalicza się też TB-500 (tymozynę beta-4) i BPC-157. Różnica jest warta zauważenia: tamte dwa opierają się prawie wyłącznie na gryzoniach, a ARA-290 ma pięć randomizowanych badań u ludzi z obiektywnymi punktami końcowymi — liczonymi pod mikroskopem włóknami nerwowymi, a nie tylko odczuciami uczestników. To najmocniejsza podstawa dowodowa w tej grupie, co nie znaczy, że mocna w sensie bezwzględnym.
Podsumowanie
ARA-290 (cibinetyd) to jedenastoaminokwasowy wycinek erytropoetyny, zaprojektowany tak, by zachować jej działanie ochronne na tkanki i stracić działanie krwiotwórcze. Mechanizm jest dobrze udokumentowany: peptyd działa przez receptor złożony z części receptora EPO i białka CD131, a u myszy pozbawionych tego drugiego elementu przestaje działać zupełnie. U ludzi w małych badaniach z grupą kontrolną powtarzalnie zwiększał gęstość drobnych włókien nerwowych w rogówce i poprawiał objawy neuropatii u chorych na sarkoidozę i cukrzycę typu 2. Równie ważne jest to, czego nie wykazano: przewagi nad placebo w samym natężeniu bólu w największej próbie, wpływu na nastrój u zdrowych i jakiegokolwiek wyniku z fazy 3. Stan dowodów można opisać jako umiarkowany, oparty na kilku małych, ale metodycznie porządnych badaniach u ludzi, bez potwierdzenia w dużej próbie i bez rejestracji.
Źródła
- Culver DA, Dahan A, Bajorunas D, et al. Cibinetide Improves Corneal Nerve Fiber Abundance in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Neuropathic Pain. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2017;58(6):BIO52-BIO60. PMID: 28475703. DOI: 10.1167/iovs.16-21291. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28475703
- Dahan A, Dunne A, Swartjes M, et al. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Molecular Medicine. 2013;19(1):334–345. PMID: 24136731. DOI: 10.2119/molmed.2013.00122. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24136731
- Brines M, Dunne AN, van Velzen M, et al. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Molecular Medicine. 2015;20(1):658–666. PMID: 25387363. DOI: 10.2119/molmed.2014.00215. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387363
- Heij L, Niesters M, Swartjes M, et al. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Molecular Medicine. 2012;18(1):1430–1436. PMID: 23168581. DOI: 10.2119/molmed.2012.00332. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23168581
- Cerit H, Veer IM, Dahan A, et al. Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. European Neuropsychopharmacology. 2015;25(12):2289–2299. PMID: 26431906. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2015.09.005. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26431906
- Swartjes M, Morariu A, Niesters M, et al. ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice. Anesthesiology. 2011;115(5):1084–1092. PMID: 21873879. DOI: 10.1097/ALN.0b013e31822fcefd. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21873879
- Brines M, Patel NS, Villa P, et al. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105(31):10925–10930. PMID: 18676614. DOI: 10.1073/pnas.0805594105. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18676614
- Collino M, Thiemermann C, Cerami A, Brines M Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. Pharmacology & Therapeutics. 2015;151:32–40. PMID: 25728128. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2015.02.005. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25728128
- Thevis M, Thomas A, Schänzer W Detecting peptidic drugs, drug candidates and analogs in sports doping: current status and future directions. Expert Review of Proteomics. 2014;11(6):663–673. PMID: 25382550. DOI: 10.1586/14789450.2014.965159. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25382550
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.