Adipotide, znany też pod skrótem FTPP, to sztuczna cząsteczka zbudowana z dwóch części: „adresu”, który przykleja się do naczyń krwionośnych białej tkanki tłuszczowej, i „ładunku”, który zabija komórkę od środka. Pomysł jest odwrotny niż w klasycznych lekach na otyłość: nie zmniejszać apetytu, a odciąć tłuszczowi dopływ krwi. U otyłych małp działało to szybko — w cztery tygodnie traciły od 7,4 do 14,7 % masy ciała — ale przy dawkach dających ten efekt pojawiało się uszkodzenie kanalików nerkowych. Jedyne badanie u ludzi otwarto w 2012 roku i zamknięto po czterech pacjentach, nie publikując wyników. Adipotide nie jest częścią oferty SWISS LAB, a powody opisujemy niżej wprost.
Czym jest adipotide
Pełna nazwa chemiczna to CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 i dobrze opisuje budowę. Pierwszy fragment, CKGGRAKDC, to dziewięcioliterowy „adres” wyłowiony w 2004 roku metodą przeszukiwania bibliotek peptydów u żywych zwierząt. Przykleja się on do prohibityny — wielofunkcyjnego białka błonowego, które w naczyniach białej tkanki tłuszczowej występuje szczególnie obficie. Drugi fragment, D(KLAKLAK)2, to „ładunek”: krótka sekwencja, która poza komórką jest nieszkodliwa, a po wniknięciu do wnętrza rozrywa błony mitochondriów i uruchamia śmierć komórki. Sam pomysł łączenia adresu z ładunkiem opisano po raz pierwszy w 1999 roku w pracach nad celowaniem w naczynia guzów.
Jak działa — „adres i ładunek” prostymi słowami
Tkanka tłuszczowa, jak każda inna, potrzebuje naczyń. Adipotide nie atakuje komórek tłuszczowych, tylko śródbłonek — warstwę komórek wyścielającą drobne naczynia, które ten tłuszcz odżywiają. Adres prowadzi cząsteczkę do naczyń tłuszczu, ładunek zabija ich komórki, tłuszcz traci ukrwienie i jest wchłaniany. To ważne rozróżnienie, bo tłumaczy jednocześnie skuteczność i ryzyko: mechanizm polega na zabijaniu komórek, a jego bezpieczeństwo opiera się wyłącznie na celności adresu. Prohibityna nie jest przy tym białkiem występującym tylko w naczyniach tłuszczu — jest białkiem wielofunkcyjnym, obecnym również w innych tkankach.
Co badano — gryzonie
W pracy z 2004 roku podanie ładunku skierowanego na prohibitynę doprowadziło u myszy do wchłonięcia istniejącej białej tkanki tłuszczowej, normalizacji metabolizmu i szybkiego odwrócenia otyłości — autorzy napisali wówczas, że bez wykrywalnych działań niepożądanych. Warto zapamiętać tę ostatnią część: sygnał nerkowy pojawił się dopiero u małp.
Drugi ważny wątek to metabolizm. W pracy z 2012 roku otyłe myszy na diecie wysokotłuszczowej dostawały peptyd proapoptotyczny albo nośnik, a trzecią grupę karmiono parami z grupą leczoną (tyle samo pokarmu). Tolerancja glukozy poprawiła się szybko i niezależnie od masy ciała oraz ilości zjedzonego pokarmu, spadła insulina i trójglicerydy, a w analizie ekspresji genów w tkance tłuszczowej cofnęły się zmiany wywołane dietą w szlakach mitochondrialnych i w rozkładzie aminokwasów rozgałęzionych.
Trzeci punkt to dane z niezależnego ośrodka. Japoński zespół porównał w 2013 roku adipotide z nanocząstką celowaną w prohibitynę i niosącą ten sam ładunek. W małej dawce masę ciała obniżała nanocząstka, a nie adipotide — czyli skuteczność samego biokoniugatu okazała się zależna od dawki i ustępowała nowszej konstrukcji.
Najważniejsze badanie — otyłe małpy (2011)
To jedyne badanie na naczelnych i jednocześnie źródło wszystkich liczb powtarzanych potem w internecie. W części zasadniczej 15 spontanicznie otyłych makaków rezusów (5 kontrolnych, 10 leczonych) otrzymywało ustaloną wcześniej dawkę 0,43 mg/kg podskórnie codziennie przez cztery tygodnie, po czym następowały cztery tygodnie obserwacji. Na koniec leczenia małpy leczone straciły od 7,4 do 14,7 % masy ciała sprzed leczenia, a kontrolne zmieniły masę od +1,0 do −3,5 %. Wskaźnik insulinogenny — miara insulinooporności — spadł w grupie leczonej średnio o 48,5 %, a w kontrolnej wzrósł o 33,8 % (p = 0,006). Rezonans magnetyczny i densytometria potwierdziły wyraźny ubytek białej tkanki tłuszczowej.
W tej samej pracy są jednak dwa zastrzeżenia, które sami autorzy wypunktowali. Pierwsze: spadek masy szedł w parze ze zmniejszeniem ilości zjadanego pokarmu. Drugie: chude małpy, które dostawały dawkę leczniczą, nie traciły masy w ogóle. Rok później w tym samym czasopiśmie ukazał się komentarz, którego autor twierdził, że obserwowany spadek masy może być po prostu skutkiem mniejszego jedzenia, a nie obumierania naczyń. Praca u myszy z grupą karmioną parami mówi, że przynajmniej poprawa tolerancji glukozy nie tłumaczy się jedzeniem — ale sporu o mechanizm utraty masy nigdy nie rozstrzygnięto.
Nerki — dlaczego rozwój stanął
Nerki filtrują krew, a cząsteczki tej wielkości przechodzą przez kanaliki nerkowe. U małp już przy dawkach powyżej 0,25 mg/kg rosło stężenie kreatyniny w surowicy (zależnie od dawki), zwiększała się objętość moczu, a przy najwyższych dawkach pojawiały się objawy łagodnego odwodnienia. W moczu stwierdzano cukier i białko, w surowicy spadały fosfor i potas — to zestaw typowy dla zaburzonej pracy kanalika bliższego.
Najmocniejsze dane pochodzą z formalnego badania bezpieczeństwa (w standardzie GLP): 15 chudych makaków otrzymywało jeden z trzech poziomów dawki — 0,25, 0,43 albo 0,75 mg/kg — codziennie przez 28 dni. W nerkach zwierząt zbadanych dobę po ostatniej dawce znaleziono zmiany zależne od dawki, których nie było w grupie kontrolnej: martwicę pojedynczych komórek oraz cechy odczynu i regeneracji kanalików. Oceniono je jako minimalne do łagodnych w grupie najniższej dawki, minimalne do łagodnych u większości zwierząt z grupy średniej i minimalne do umiarkowanych w grupie najwyższej. W grupie najwyższej dawki kreatynina osiągnęła szczyt na koniec podawania i po okresie obserwacji pozostała nieco podwyższona, a minimalne zwyrodnienie kanalików utrzymywało się jeszcze u jednej małpy z grupy średniej i u dwóch z grupy najwyższej dawki.
Autorzy podsumowali to jako uszkodzenie „względnie łagodne, przewidywalne i odwracalne”. Kluczowa jest jednak inna obserwacja: zmiany histologiczne wystąpiły we wszystkich trzech grupach dawki, także w najniższej — czyli poniżej dawki 0,43 mg/kg, która u otyłych małp dawała spadek masy ciała. Skuteczność i sygnał nerkowy nie rozdzielają się, a nakładają na siebie, i to jest najpoważniejszy zarzut wobec tej cząsteczki.
Dane u ludzi — badanie, które się nie odbyło
W PubMed nie ma ani jednej pracy z podaniem adipotide człowiekowi. W rejestrze ClinicalTrials.gov jest natomiast jeden wpis i warto go znać: NCT01262664, „A First-in-Man, Phase I Evaluation of A Single Cycle of Prohibitin Targeting Peptide 1 in Patients With Metastatic Prostate Cancer and Obesity”, ośrodek MD Anderson Cancer Center, cząsteczka opisana tam jako Prohibitin-TP01. Badanie miało szukać najwyższej tolerowanej dawki u otyłych mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty. Rozpoczęło się w maju 2012 roku, ma status przerwanego z adnotacją „Terminated per PI's request”, faktyczna liczba uczestników to 4, a wyników nie zamieszczono; ostatnia aktualizacja wpisu pochodzi ze stycznia 2019 roku.
Stąd wniosek dokładniejszy niż popularne „nigdy nie wszedł do badań u ludzi”: wszedł, na jednym ośrodku, i tam się skończył — po czterech pacjentach, bez publikacji i bez ujawnionych wyników. O działaniu adipotide u człowieka nie wiemy więc nic: ani jak długo się utrzymuje, ani jaka dawka jest znośna, ani co robi z ludzkimi nerkami.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
Zbierzmy to, czego brakuje. Brak jakichkolwiek opublikowanych danych o farmakokinetyce, skuteczności i bezpieczeństwie u ludzi. Brak danych dłuższych niż 28 dni podawania u zwierząt. Brak dowodu, że zmiany w kanalikach nerkowych cofają się u człowieka — u małp cofały się w większości, ale nie u wszystkich zwierząt w okresie obserwacji. Ładunek cząsteczki to sekwencja niszcząca błony bez żadnej wybiórczości tkankowej, więc cała ochrona zdrowych tkanek opiera się na celności adresu, a białko-adres, prohibityna, nie jest zarezerwowane dla naczyń tłuszczu. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek; liczby powyżej opisują, co robiono zwierzętom w badaniach, i nie są wskazówką dla nikogo.
Dlaczego nie ma tego w ofercie
Pierwszy powód: u naczelnych dawka skuteczna i dawka uszkadzająca kanaliki nerkowe to ten sam przedział — nie istnieje margines, który dałoby się nazwać bezpiecznym, bo nikt takiego marginesu nie wykazał. Drugi: jedyne badanie u ludzi zamknięto po czterech pacjentach bez publikacji, więc ludzkiej skali dawki po prostu nie ma. Trzeci: mechanizm polega na zabijaniu komórek, a jego bezpieczeństwo opiera się wyłącznie na wybiórczości adresu — to zupełnie inna kategoria ryzyka niż u związków, które regulują sygnał. Czwarty: nawet sam efekt odchudzający ma opublikowane wyjaśnienie alternatywne (mniejsze jedzenie), którego nie odrzucono. Dla kogoś, kto szuka sposobu na redukcję masy ciała, oznacza to najgorsze możliwe połączenie: realne ryzyko nerkowe i niepewna korzyść.
Szersze tło — gdzie poszła farmakologia otyłości
Adipotide powstał, kiedy leki na otyłość wypadały z rynku jedna po drugiej, a celowanie w naczynia tłuszczu wydawało się sposobem na obejście działań ośrodkowych. Dziś ta nisza wygląda inaczej: pole zajęły peptydy inkretynowe, badane w dużych badaniach z tysiącami uczestników — piszemy o nich w materiałach o semaglutydzie i o peptydach metabolicznych GLP-1, GIP i glukagonu. Różnica nie polega na tym, że tamte są „naturalne”, a adipotide „sztuczny”. Polega na tym, że tamte mają dane u dziesiątek tysięcy ludzi, a adipotide u czterech, których wyników nie opublikowano.
Podsumowanie
Adipotide to dobrze udokumentowany pomysł z jednym wyraźnym wynikiem u naczelnych: szybki ubytek tłuszczu i poprawa insulinooporności u otyłych makaków. Ten sam eksperyment pokazał też zależne od dawki uszkodzenie kanalików nerkowych w przedziale dawek skutecznych oraz spadek ilości zjadanego pokarmu, którego udziału w efekcie nigdy nie wykluczono. Rozwój zakończył się na jednym badaniu fazy 1, przerwanym po czterech pacjentach. Stan dowodów: bogata literatura zwierzęca, zero opublikowanych danych u ludzi i sygnał nerkowy, którego nikt nie odseparował od skuteczności.
Źródła
- Barnhart KF, Christianson DR, Hanley PW, et al. A peptidomimetic targeting white fat causes weight loss and improved insulin resistance in obese monkeys. Science Translational Medicine. 2011;3(108):108ra112. PMID: 22072637. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002621. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072637
- Kolonin MG, Saha PK, Chan L, Pasqualini R, Arap W. Reversal of obesity by targeted ablation of adipose tissue. Nature Medicine. 2004;10(6):625-632. PMID: 15133506. DOI: 10.1038/nm1048. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15133506
- Kim DH, Sartor MA, Bain JR, et al. Rapid and weight-independent improvement of glucose tolerance induced by a peptide designed to elicit apoptosis in adipose tissue endothelium. Diabetes. 2012;61(9):2299-2310. PMID: 22733798. DOI: 10.2337/db11-1579. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22733798
- Hossen N, Kajimoto K, Akita H, Hyodo M, Harashima H. A comparative study between nanoparticle-targeted therapeutics and bioconjugates as obesity medication. Journal of Controlled Release. 2013;171(2):104-112. PMID: 23871959. DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.07.013. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23871959
- Ellerby HM, Arap W, Ellerby LM, et al. Anti-cancer activity of targeted pro-apoptotic peptides. Nature Medicine. 1999;5(9):1032-1038. PMID: 10470080. DOI: 10.1038/12469. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10470080
- Criscione L. Comment on "A peptidomimetic targeting white fat causes weight loss and improved insulin resistance in obese monkeys". Science Translational Medicine. 2012;4(131):131le2. PMID: 22539771. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003760. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22539771
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.