DSIP steht für „delta sleep-inducing peptide“, das Delta-Schlaf-induzierende Peptid. Es wurde 1977 aus dem Hirnblut von Kaninchen isoliert und sofort als natürlicher Schlaffaktor gefeiert. Fast fünfzig Jahre später ist die Lage überraschend: Das Peptid hat eine bekannte Sequenz und lässt sich synthetisieren, doch weder sein Gen noch der Rezeptor, über den es wirken soll, wurde je gefunden. Die Humanstudien sind alt, klein und widersprüchlich, und die beiden am häufigsten wiederholten Behauptungen — dass DSIP das Cortisol senkt und dass es das Wachstumshormon erhöht — wurden am Menschen geprüft und nicht bestätigt. Es folgt, der Reihe nach: was gezeigt wurde, was widerlegt wurde und was ein Rätsel bleibt.
Was DSIP ist
Es ist ein Nonapeptid, eine Kette aus neun Aminosäuren. Guy Schoenenberger und Marcel Monnier fanden es in Basel, indem sie Blut aus den Hirnvenen von Kaninchen entnahmen, bei denen Tiefschlaf (Slow-Wave-Schlaf) ausgelöst worden war. Die isolierte Substanz wurde synthetisiert und in die Hirnventrikel anderer Kaninchen infundiert. Von den neun getesteten Peptiden — DSIP selbst, fünf seiner möglichen Fragmente, zwei veränderte Versionen und ein kurzes verwandtes Peptid — verstärkte nur das ursprüngliche Nonapeptid signifikant die Deltawellen und Schlafspindeln im EEG. Das Experiment umfasste 58 Kaninchen und lief unter Doppelblindbedingungen.
Wie es wirken soll — und warum wir es nicht wissen
Hier liegt der Kern des Problems. Ein gewöhnliches Peptid funktioniert so: Es heftet sich an einen „Schalter“ auf der Zelloberfläche (einen Rezeptor) und löst im Inneren eine Kette von Ereignissen aus. Im Fall von DSIP wurde ein solcher Schalter nie gefunden. Ebenso wenig das Gen, das das Peptid kodieren würde, oder das Vorläuferprotein, aus dem es entstehen würde.
Eine Übersichtsarbeit von 2006 im Journal of Neurochemistry nennt dies unumwunden ein ungelöstes Rätsel und stellt fest, die Hypothese von DSIP als Schlaffaktor sei sehr schlecht dokumentiert. Die Autoren verweisen auf ein unbequemes Detail: Die Substanz, die DSIP-Assays im Gewebe erkennen, reichert sich in Kernen des Hypothalamus an, die ausgerechnet nicht den Schlaf steuern. Sie vermuten, dass die Assays womöglich ein anderes, noch unbeschriebenes Peptid ähnlicher Struktur erfassen. Und sie fügen eine Beobachtung hinzu, die die einfache Geschichte verdirbt: In ihren eigenen Arbeiten wurde der Tiefschlaf bei Kaninchen und Ratten durch bestimmte künstliche Analoga von DSIP verstärkt, nicht aber durch DSIP selbst.
Daten am Menschen — Schlaf
Es gibt mehrere Humanstudien, alle aus den 1980er- und 1990er-Jahren, alle klein, und sie stimmen nicht miteinander überein. Sie lassen sich nicht mitteln, deshalb führen wir sie einzeln auf.
Ein positives Ergebnis. In einer Studie von 1987 erhielten vierzehn Patienten mit schwerer chronischer Insomnie an sieben aufeinanderfolgenden Nächten DSIP oder Placebo, doppelblind, mit vollständiger polysomnographischer Aufzeichnung. Der Autor berichtet von einer deutlichen Verbesserung des Schlafs nach der ersten Dosis und einer stärkeren Verbesserung bei wiederholter Gabe; die Schlafeffizienz in der Nacht und die Erholung am Tag hätten das Niveau gesunder Kontrollpersonen erreicht. Wachheit und geistige Leistungsfähigkeit am Tag stiegen signifikant. Das ist die einzige Studie mit einem so eindeutig positiven Ergebnis, und sie stammt von einem einzelnen Autor ohne unabhängige Replikation.
Ein neutrales Ergebnis. Im selben Jahr gab eine andere Gruppe DSIP über vier Nächte intravenös, im Crossover-Design gegen Placebo. Die Zahl der Aufwachereignisse, die Wachzeit und die Einschlaflatenz sanken, die Gesamtschlafzeit stieg — doch keiner dieser Unterschiede war signifikant gegenüber den Ausgangsnächten oder Placebo, und wo ein Unterschied zu Placebo Signifikanz erreichte, bestand er schon vor der Behandlung. Die Autoren schlossen, dass die Schlafverbesserung unter DSIP von geringer klinischer Bedeutung ist.
Ein schwaches Ergebnis. Die am sorgfältigsten beschriebene Studie stammt von 1992: sechzehn Patienten mit chronischer Insomnie, fünf Nächte im Schlaflabor, doppelblind mit Placebogruppe. Unter DSIP stieg die Schlafeffizienz und die Einschlaflatenz verkürzte sich, doch die Autoren selbst warnen, die Effekte seien schwach und könnten teilweise auf eine zufällige Veränderung in der Placebogruppe zurückgehen. Die subjektive Schlafqualität änderte sich überhaupt nicht. Ihre Schlussfolgerung: Eine kurzzeitige Behandlung chronischer Insomnie mit DSIP bringt wahrscheinlich keinen wesentlichen Nutzen.
Daten am Menschen — Hormone, oder: was widerlegt wurde
Die populärste Behauptung über DSIP lautet, es senke das Cortisol, das Stresshormon. Das wurde zweimal am Menschen geprüft, mit unterschiedlichem Ausgang.
In einer Studie von 1989 erhielten elf gesunde Männer im Crossover-Design eine einmalige intravenöse Injektion von DSIP oder Kochsalzlösung. Der Marker für ACTH — das Hormon, das die Cortisolfreisetzung antreibt — war für mindestens drei Stunden verringert. Aber die Konzentration des Cortisols selbst im Blut blieb unverändert und sank entlang ihres normalen Tagesrhythmus; auch das Cortisol im Urin unterschied sich nicht.
Sechs Jahre später prüfte eine Gruppe in Lübeck die Frage strenger: zunächst bei gesunden Männern, die mit CRH (einem Auslöser der Stressachse) stimuliert wurden, dann bei zehn Männern während des natürlichen mittäglichen Hormonanstiegs nach einer Mahlzeit. In beiden Situationen waren die ACTH- und Cortisolantworten nach DSIP praktisch identisch mit Placebo. Die Schlussfolgerung der Autoren ist eindeutig: Die Daten stützen keine hemmende Wirkung von DSIP auf die ACTH- und Cortisolsekretion beim Menschen.
Auch die zweite populäre Behauptung — DSIP erhöhe das Wachstumshormon — wurde getestet. In einer Studie an acht gesunden Frauen veränderte DSIP weder die Basalwerte von Wachstumshormon und Prolaktin noch deren Tagesrhythmus noch deren Antwort auf einen Standardreiz (Arginin). Kein Effekt auf ganzer Linie. Wenn DSIP überhaupt etwas mit dem Wachstumshormon macht, dann nur indirekt — indem es den Schlaf vertieft, in dem dieses Hormon natürlicherweise ausgeschüttet wird.
Das Rätsel einer anhaltenden Wirkung
Eine Beobachtung kehrt in den Studien wieder und ist wirklich merkwürdig. In der Studie von 1992 wurde das Peptid am Nachmittag gegeben, und der Schlaf wurde nachts gemessen. In der Studie von 1987 hielt die Schlafverbesserung bis in die erste Nacht nach dem Ende der Gabe an, als die Patienten bereits Placebo erhielten. Peptide wie DSIP verschwinden jedoch sehr schnell aus dem Blut. Wenn der Effekt real ist, kann er nicht die einfache Wirkung eines in diesem Moment im Blut vorhandenen Moleküls sein; er müsste auf einer Veränderung beruhen, die sich in der Maschinerie der Schlafregulation festgesetzt hat. Die ehrliche Antwort lautet aber anders: Bei so kleinen und so widersprüchlichen Studien lässt sich nicht klären, ob eine anhaltende Wirkung überhaupt existiert.
Sicherheit und die Grenzen der Evidenz
Die beschriebenen Studien berichteten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, doch das ist kein Beweis für Sicherheit: Insgesamt sprechen wir von einigen Dutzend Menschen, die vor mehr als dreißig Jahren über wenige Nächte beobachtet wurden. DSIP ist nirgendwo auf der Welt ein zugelassenes Arzneimittel. Das Register ClinicalTrials.gov enthält keine einzige Studie, in der DSIP die verabreichte Intervention ist — die gesamte Humanevidenz stammt aus der Zeit vor der verpflichtenden Studienregistrierung.
Zwei weitere Einschränkungen. Erstens stammt ein großer Teil der Schlafliteratur von einem einzigen Autor, während der andere große Forschungszweig, der russische, vor allem Analoga und nicht DSIP selbst betrifft. Zweitens ist unbekannt, was das Peptid außerhalb des Schlafs tut: Da es in Hypothalamuskernen nachgewiesen wird, die nichts mit Schlaf zu tun haben, lassen sich Wirkungen, die niemand gemessen hat, nicht ausschließen. Wir nennen bewusst weder Anwendungsmethoden noch Dosen.
Der weitere Kontext
DSIP gehört zu einer Gruppe kurzer regulatorischer Peptide, die vor allem in den 1970er- und 1980er-Jahren untersucht wurden, bevor große randomisierte Studien zum Standard wurden. Epitalon, das Zirbeldrüsenpeptid, ging einen ähnlichen Weg, ebenso Selank aus der russischen Schule der regulatorischen Peptide. Was diese Familie verbindet, ist die Kluft zwischen einer Fülle von Laborarbeiten und einem Mangel an guten klinischen Studien. DSIP ist der Extremfall: Wir haben die Sequenz und fünfzig Jahre Publikationen — und noch immer keinen Rezeptor, kein Gen und keine einzige entscheidende Humanstudie.
Zusammenfassung
DSIP ist ein Peptid aus neun Aminosäuren, das 1977 aus dem Blut schlafender Kaninchen isoliert wurde, bei denen es die langsamen Wellen im EEG verstärkte. Am Menschen wurde es in einer Handvoll kleiner Studien aus den 1980er- und 1990er-Jahren getestet: Eine zeigte eine deutliche Verbesserung des Schlafs, zwei weitere eine Verbesserung ohne klinische Bedeutung oder einen Effekt an der Grenze des Rauschens. Die Behauptungen, es senke das Cortisol und erhöhe das Wachstumshormon, wurden am Menschen geprüft und nicht bestätigt. Weder ein Rezeptor noch ein Gen wurde gefunden, und neuere klinische Studien existieren nicht. Die Evidenz ist schwach, alt und widersprüchlich — dies ist ein Forschungsgegenstand, keine erwiesene Methode zur Verbesserung des Schlafs.
Quellen
- Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C. Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology. 1992;26(4):193–197. PMID: 1299794. DOI: 10.1159/000118919. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1299794
- Schneider-Helmert D. Effects of delta-sleep-inducing peptide on 24-hour sleep-wake behaviour in severe chronic insomnia. European Neurology. 1987;27(2):120–129. PMID: 3622582. DOI: 10.1159/000116143. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3622582
- Monti JM, Debellis J, Alterwain P, Pellejero T, Monti D. Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. International Journal of Clinical Pharmacology Research. 1987;7(2):105–110. PMID: 3583493. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493
- Bjartell A, Ekman R, Bergquist S, Widerlöv E. Reduction of immunoreactive ACTH in plasma following intravenous injection of delta sleep-inducing peptide in man. Psychoneuroendocrinology. 1989;14(5):347–355. PMID: 2554357. DOI: 10.1016/0306-4530(89)90004-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2554357
- Späth-Schwalbe E, Schäfer A, Uthgenannt D, Born J, Fehm HL. Delta-sleep-inducing peptide does not affect CRH and meal-induced ACTH and cortisol secretion. Psychoneuroendocrinology. 1995;20(3):231–237. PMID: 7777652. DOI: 10.1016/0306-4530(94)00050-k. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7777652
- Giusti M, Carraro A, Porcella E, et al. Delta sleep-inducing peptide administration does not influence growth hormone and prolactin secretion in normal women. Psychoneuroendocrinology. 1993;18(1):79–84. PMID: 8475226. DOI: 10.1016/0306-4530(93)90057-r. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8475226
- Schoenenberger GA, Monnier M. Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1977;74(3):1282–1286. PMID: 265572. DOI: 10.1073/pnas.74.3.1282. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/265572
- Kovalzon VM, Strekalova TV. Delta sleep-inducing peptide (DSIP): a still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry. 2006;97(2):303–309. PMID: 16539679. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16539679
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