Dermorphin ist ein natürliches Peptid (eine kurze Kette aus Aminosäuren), das Anfang der 1980er-Jahre in der Haut südamerikanischer Frösche der Gattung Phyllomedusa entdeckt wurde. Es ist ein Opioid — es wirkt auf dieselben „Schalter“ im Nervensystem wie Morphin, nur weit stärker: In Tests an isolierten Geweben war es zigmal potenter als Morphin, und in Schmerztests an Nagetieren erreichte der Unterschied das Hundertfache. Einige Jahre lang wurde es am Menschen untersucht, danach wurde die klinische Entwicklung aufgegeben; heute taucht es vor allem in Anti-Doping-Laboren auf — als Substanz, die im Pferderennsport missbraucht wird. Dieser Überblick erklärt, was Dermorphin ist, was die Studien zeigten und warum SWISS LAB es bewusst nicht anbietet. Aus demselben Grund nennen wir hier weder Dosen noch Verabreichungswege — auch nicht die in den Studien beschriebenen.
Was Dermorphin ist
Dermorphin wurde 1981 von der Gruppe des italienischen Pharmakologen Vittorio Erspamer beschrieben. Zusammen mit seinem Zwilling Hyp6-Dermorphin war es der erste Vertreter „einer neuen Klasse potenter Opioidpeptide aus Amphibienhaut“ (Broccardo et al., 1981). Das Molekül besteht aus sieben Aminosäuren mit der Sequenz Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser und einem amidierten Ende. Es ist kein zugelassenes Arzneimittel, und seine kurze klinische Laufbahn endete Mitte der 1980er-Jahre.
Wirkmechanismus — der Mu-Rezeptor und der Vergleich mit Morphin
Opioide wirken über Opioidrezeptoren — Eiweiß-„Schalter“ auf Nervenzellen. Für die Schmerzlinderung, aber auch für die Atemdepression und die Abhängigkeit ist der Mu-Rezeptor am wichtigsten: derselbe, an dem Morphin angreift. Dermorphin ist sein Agonist, also ein „Aktivator“. In klassischen Tests an isolierten Geweben (Meerschweinchen-Ileum, Samenleiter der Maus) war es 39- bzw. 40-mal potenter als Morphin, und in Schmerztests an Ratten erwies sich Morphin je nach Test als 752- bis 2.170-mal schwächer (Broccardo et al., 1981). Naloxon — das Medikament, mit dem Menschen nach einer Opioidüberdosis gerettet werden — hob seine Wirkung auf, was den Opioidmechanismus bestätigt. Neuere analytische Arbeiten fassen es knapp zusammen: Dermorphin ist „30- bis 40-mal potenter als Morphin“ (Guan et al., 2013).
Struktur und Herkunft — D-Alanin und Kambo
Dermorphin hat zwei ungewöhnliche Merkmale. Seine zweite Aminosäure ist D-Alanin — eine „spiegelbildliche“ Form, die in Proteinen von Wirbeltieren praktisch nie vorkommt; die Arbeit von 1981 beurteilte ihre Anwesenheit als „von entscheidender Bedeutung“ für die Aktivität. Außerdem reichen die ersten vier Aminosäuren für die volle Aktivität aus — der Rest der Kette ist nicht essenziell (Broccardo et al., 1981).
Eine Vereinfachung muss korrigiert werden. Eine Übersichtsarbeit von 2018 schreibt, Dermorphin werde „traditionell Kambo genannt“. Genauer: Kambo ist das Hautsekret des Frosches Phyllomedusa bicolor, das von Völkern Amazoniens rituell verwendet wird, und Dermorphin ist nur einer seiner Bestandteile — neben Phyllomedusin, Phyllokinin, Caerulein, Sauvagin und den Deltorphinen, die jeweils stark auf Blutgefäße, Darm oder Stresshormone wirken. Das Sekret verursacht Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall und Herzklopfen, und seit sich das Ritual über indigene Gemeinschaften hinaus verbreitet hat, gibt es „Berichte über schwere Nebenwirkungen und Todesfälle“ (Junior und Martins, 2020). Kambo ist also ein Gemisch vieler Moleküle, nicht Dermorphin — zeigt aber, wie wenig über diese Peptide außerhalb des Labors bekannt ist.
Was untersucht wurde — Tiere
Tierstudien beantworteten drei Fragen, die für die Risikobewertung zählen. Erstens: Macht Dermorphin abhängig? Bei Ratten, die es kontinuierlich erhielten, entwickelte sich innerhalb von höchstens 48 Stunden eine Toleranz (ein Nachlassen der Wirkung), und nach drei Tagen löste Naloxon ein Entzugssyndrom aus — Fluchtverhalten, Zittern, Speichelfluss und laufende Nase —, das dem bei morphinabhängigen Ratten „qualitativ ähnlich“ war (Broccardo et al., 1985). In der Arbeit von 1981 waren Toleranz und Abhängigkeit „durchweg weniger ausgeprägt“ als bei Morphin, aber sie waren vorhanden.
Zweitens: Was ist mit der Atmung? Bei narkotisierten Ratten verursachte eine einmalige Gabe von Dermorphin eine Apnoe, gefolgt von verlangsamter und vertiefter Atmung, Blutdruckabfall und einer vorübergehenden Verlangsamung des Herzschlags; die Durchtrennung des Vagusnervs hob diese Reaktionen auf (Wojciechowski et al., 2007). Bei wachen Ratten senkte es Atemfrequenz und Atemminutenvolumen proportional zur verabreichten Menge, und Naloxon machte dies rückgängig (Paakkari et al., 1993). Drittens: Was ist mit Beruhigungsmitteln? In derselben Studie verstärkte Alprazolam (ein Benzodiazepin) die durch eine kleine Menge Dermorphin ausgelöste Atemdepression — und schwächte sie paradoxerweise bei einer größeren ab.
Daten am Menschen — eine kurze Episode in den 1980er-Jahren
Am Menschen wurde Dermorphin fast ausschließlich in Italien und nur wenige Jahre lang untersucht. Bei 11 gesunden Freiwilligen (6 Frauen und 5 Männer), in zufälliger Reihenfolge und gegen Placebo, erhöhte es deutlich das Prolaktin, und unter Naloxon erhöhte es das Prolaktin überhaupt nicht; das belegt, dass es beim Menschen über den Mu-Rezeptor wirkt (Degli Uberti et al., 1983). Bei weiteren Freiwilligen hob es die Schwelle des Flexionsreflexes — einer objektiven, elektrisch gemessenen Schmerzreaktion — deutlich und anhaltend an, auch bei einer Person mit vollständiger Rückenmarksläsion, was auf eine Wirkung auf Rückenmarksebene hinweist. Naloxon machte diesen Effekt nur etwa zur Hälfte rückgängig (Sandrini et al., 1986).
Die wichtigste Studie war eine randomisierte Studie von 1985 an Patienten nach Operationen, in drei Gruppen: Dermorphin, Morphin und Standard-Kontrollbehandlung mit einer Scheinprozedur (wie in der Übersichtsarbeit von Hesselink und Schatman, 2018, berichtet). Dermorphin hatte bei jeder Messung die stärkste analgetische Wirkung: Die Zeit, bis der Patient ein zusätzliches Schmerzmittel verlangte, betrug im Mittel 43 Stunden, gegenüber 34 nach Morphin und 11 in der Kontrollgruppe, und zusätzliche Schmerzmittel benötigten 22 % der Patienten gegenüber 58 % und 88 %. Die Nebenwirkungen waren die opioidtypischen — Harnverhalt (26 % in der Dermorphin-Gruppe) sowie Übelkeit und Erbrechen (22 %). Dann kam Stille: Die Arbeit von 1985 wurde nur von 15 pharmakologischen und Übersichtspublikationen zitiert, keine davon klinisch, und die Verbindung „wurde nie wieder in den klinischen Kontext eingeführt“.
Sicherheit und die Grenzen der Evidenz
Alle Daten am Menschen stammen aus kleinen Gruppen, aus einem Land, von vor vierzig Jahren und aus Klinikbedingungen — nach einmaliger Gabe unter Aufsicht von Anästhesisten. Zu längerer Anwendung, zu Abhängigkeit beim Menschen oder zu Überdosierung gibt es keinerlei Daten — weil sie niemand untersucht hat. Die Atemdepression ist bei Tieren dokumentiert, beim Menschen wurde sie nicht systematisch untersucht. Um die Arithmetik zu verstehen, braucht es aber keine Studie: Wenn Dermorphin in Tests zigmal potenter ist als Morphin, dann wiegt ein Fehler bei der Menge entsprechend schwerer. Wir nennen bewusst weder Anwendungsmethoden noch Dosen.
Doping bei Pferden und Rechtsstatus
Die jüngste Literatur zu Dermorphin stammt nicht aus Kliniken, sondern aus Rennsportlaboren. Laut einem Team der University of Pennsylvania „wurde Dermorphin im Pferderennsport missbraucht und blieb bis 2011 unentdeckt“, als Hinweise von einigen nordamerikanischen Rennbahnen auf seinen Einsatz deuteten; damals wurde die erste Nachweismethode für Pferdeplasma und -urin entwickelt und später auf offizielle Proben nach Rennen angewendet (Guan et al., 2013). Ein Jahr später vermerkte ein Labor in Colorado, dass Racing Commissioners International Dermorphin in Klasse I eingestuft hatte — die höchste Kategorie der bei Rennpferden verbotenen Substanzen (Wang et al., 2014). In den aktuellen ARCI-Richtlinien (Version 18.0, März 2024) ist es weiterhin in Klasse 1 gelistet.
Der Rechtsstatus ist ein anderer, als oft geschrieben wird. Wir fanden keine offizielle Liste, in der Dermorphin namentlich als kontrollierte Substanz aufgeführt ist; in der Liste der US-amerikanischen DEA steht es nicht. Das macht die Anwendung am Menschen nicht legal: Es ist nicht als Arzneimittel zugelassen, und die Regeln für den Handel mit solchen Substanzen unterscheiden sich von Land zu Land.
Warum es nicht im Angebot ist
Wir verkaufen kein Dermorphin und planen nicht, das zu ändern. Erstens ist es ein voller Agonist des Mu-Rezeptors, zigmal potenter als Morphin, und die Folge eines Fehlers bei der Menge ist ein Atemstillstand — eine Apnoe ist bei Tieren dokumentiert (Wojciechowski et al., 2007). Zweitens erzeugt es Toleranz und körperliche Abhängigkeit mit einem morphinähnlichen Entzugssyndrom (Broccardo et al., 1985), was beim Menschen niemand untersucht hat. Drittens gibt es außerhalb eines Krankenhauses keinen Kontext, in dem der Griff danach Sinn ergäbe: Die einzigen soliden Studien am Menschen fanden vor vierzig Jahren unter Aufsicht von Anästhesisten statt, und niemand hat sie fortgesetzt. Viertens ist es eine Substanz der höchsten Verbotsklasse im Pferdesport — der Handel damit würde den Verdacht wecken, dass es nicht um Forschung geht. Fünftens konnte bei Tieren ein Benzodiazepin die Atemdepression verstärken (Paakkari et al., 1993). Aus denselben Gründen machen wir eine Ausnahme von unserer üblichen Regel und zitieren nicht einmal Dosen oder Verabreichungswege aus den Studien — bei Dermorphin wäre die Zahl selbst eine Anleitung.
Der weitere Kontext — Opioidpeptide
Dermorphin gehört zur großen Familie der Opioidpeptide. Der menschliche Körper hat seine eigenen — Endorphine, Enkephaline, Dynorphine —, und die Haut der Phyllomedusa-Frösche lieferte zwei weitere Gruppen: die Dermorphine, die am Mu-Rezeptor wirken, und die Deltorphine, die am Delta-Rezeptor wirken (Junior und Martins, 2020). Die im Gehirn wirkenden Peptide, die wir in unserer Wissensdatenbank beschreiben — etwa Selank oder Semax —, sind keine Opioide und haben ein völlig anderes Risikoprofil.
Zusammenfassung
Dermorphin ist ein Peptid aus sieben Aminosäuren aus Froschhaut und eines der potentesten bekannten natürlichen Opioide: in Tests zigmal stärker als Morphin, in Schmerztests an Nagetieren hundertfach. Bei Ratten erzeugt es Toleranz, körperliche Abhängigkeit und Atemdepression; beim Menschen erhöhte es in einigen italienischen Studien der 1980er-Jahre das Prolaktin über den Mu-Rezeptor, hemmte einen Schmerzreflex und wirkte in einer randomisierten Studie nach Operationen länger als Morphin — danach kam die klinische Entwicklung endgültig zum Stillstand. Heute ist es eine Substanz der Klasse 1 im Pferderennsport, kein Arzneimittel. Die Studienlage: starke pharmakologische Daten aus Tieren, eine Handvoll kleiner Studien am Menschen von vor vierzig Jahren und keine aus der Gegenwart — und gerade die Potenz der Verbindung ist es, die sie disqualifiziert.
Quellen
- Degli Uberti EC, Trasforini G, Salvadori S, et al. Prolactin-releasing activity of dermorphin, a new synthetic potent opiate-like peptide, in normal human subjects. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1983;56(5):1032–1034. PMID: 6833466. DOI: 10.1210/jcem-56-5-1032. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6833466
- Sandrini G, Degli Uberti EC, Salvadori S, et al. Dermorphin inhibits spinal nociceptive flexion reflex in humans. Brain Research. 1986;371(2):364–367. PMID: 3697765. DOI: 10.1016/0006-8993(86)90376-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3697765
- Hesselink JMK, Schatman ME. Rediscovery of old drugs: the forgotten case of dermorphin for postoperative pain and palliation. Journal of Pain Research. 2018;11:2991–2995. PMID: 30538538. PMCID: PMC6260176. DOI: 10.2147/JPR.S186082. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30538538
- Broccardo M, Erspamer V, Falconieri Erspamer G, et al. Pharmacological data on dermorphins, a new class of potent opioid peptides from amphibian skin. British Journal of Pharmacology. 1981;73(3):625–631. PMID: 7195758. PMCID: PMC2071698. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1981.tb16797.x. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7195758
- Broccardo M, Improta G, Negri L, Melchiorri P. Tolerance and physical dependence induced by dermorphin in rats. European Journal of Pharmacology. 1985;110(1):55–61. PMID: 4040026. DOI: 10.1016/0014-2999(85)90028-7. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4040026
- Wojciechowski P, Szereda-Przestaszewska M, Lipkowski AW. Supranodose vagotomy eliminates respiratory depression evoked by dermorphin in anaesthetized rats. European Journal of Pharmacology. 2007;563(1–3):209–212. PMID: 17362918. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.02.012. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17362918
- Paakkari P, Paakkari I, Landes P, Sirén AL, Feuerstein G. Respiratory mu-opioid and benzodiazepine interactions in the unrestrained rat. Neuropharmacology. 1993;32(4):323–329. PMID: 8098861. DOI: 10.1016/0028-3908(93)90152-s. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8098861
- Guan F, Uboh CE, Soma LR, et al. Detection, quantification, and identification of dermorphin in equine plasma and urine by LC-MS/MS for doping control. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2013;405(14):4707–4717. PMID: 23571464. DOI: 10.1007/s00216-013-6907-0. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23571464
- Wang CC, Hartmann-Fischbach P, Krueger TR, et al. Fast and sensitive analysis of dermorphin and HYP6-dermorphin in equine plasma using liquid chromatography tandem mass spectrometry. Drug Testing and Analysis. 2014;6(4):342–349. PMID: 23720224. DOI: 10.1002/dta.1487. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23720224
- Junior VH, Martins IA. KAMBÔ: an Amazonian enigma. Journal of Venom Research. 2020;10:13–17. PMID: 32566126. PMCID: PMC7284396. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32566126
Nur für In-vitro-Laborforschung. Kein Humanarzneimittel und nicht zur Behandlung bestimmt.