AICAR to nie peptyd, lecz mała cząsteczka — nukleozyd, czyli związek chemicznie spokrewniony z cegiełkami budującymi DNA. Rozgłos zdobył w 2008 roku, gdy siedzące myszy po czterech tygodniach podawania przebiegły na bieżni o 44% dłużej niż zwierzęta bez leku. Prasa nazwała go wtedy „wysiłkiem w pigułce”, a Światowa Agencja Antydopingowa wpisała na listę zabronioną jeszcze w 2009 roku. Znacznie mniej mówi się o tym, że AICAR — pod nazwą lekową akadezyna — przebadano u ponad siedmiu tysięcy ludzi, tyle że w kardiochirurgii, i że badania te dały wyniki sprzeczne, a ostatecznie zerowe. Ten przegląd zbiera jedno i drugie.
Czym jest AICAR
Pełna nazwa to 5-aminoimidazolo-4-karboksyamid-1-β-D-rybofuranozyd; w literaturze medycznej występuje też jako AICA-ryboza oraz jako lek badany pod nazwą akadezyna. Najważniejsza rzecz do zrozumienia: to cząsteczka, którą organizm człowieka wytwarza sam. AICAR jest naturalnym produktem pośrednim szlaku, którym komórka buduje puryny — składniki materiału genetycznego. Dlatego w moczu każdego zdrowego człowieka można go zmierzyć: w badaniu 499 sportowców średnie stężenie wyniosło około 2 186 nanogramów na mililitr. Ta naturalna obecność jest dziś głównym problemem kontroli antydopingowej, bo samo wykrycie związku nic nie dowodzi.
Jak działa — AMPK jako czujnik paliwa
W komórce AICAR zostaje przerobiony na cząsteczkę zwaną ZMP. Kształtem przypomina ona AMP — sygnał, który komórka wysyła, gdy kończy jej się energia. Dzięki temu podobieństwu ZMP oszukuje AMPK, białkowy „czujnik paliwa”. AMPK włącza się normalnie podczas wysiłku albo głodu i przestawia komórkę z gromadzenia zapasów na ich spalanie: więcej wychwytu glukozy, więcej spalania tłuszczu, mniej syntezy. AICAR ma ten przełącznik wcisnąć bez wysiłku — i stąd cała nadzieja pokładana w związku.
Haczyk tkwi w tym, że ZMP nie jest AMP. Naśladuje tylko część jego działania i wymaga wysokich stężeń wewnątrz komórki, żeby cokolwiek zrobić. To ograniczenie przewija się przez wszystkie badania u ludzi.
Co badano — zwierzęta i sława „mimetyku wysiłku”
Praca z 2008 roku w czasopiśmie Cell testowała dwa związki: agonistę receptora PPARδ oraz AICAR. Pierwszy działał tylko w połączeniu z treningiem. Drugi zadziałał sam: cztery tygodnie podawania AICAR u siedzących myszy włączyły geny metabolizmu tlenowego i wydłużyły bieg na bieżni o 44%. Autorzy napisali wprost, że szlak AMPK–PPARδ można zaatakować lekiem, by zwiększyć wytrzymałość bez ćwiczeń. Publikacja ukazała się kilka tygodni przed igrzyskami w Pekinie i to ona uruchomiła całą późniejszą historię — zarówno naukową, jak i dopingową.
Dane u ludzi — mięsień
Tu zaczynają się schody. W badaniu z 2007 roku u 29 zdrowych mężczyzn wlew AICAR rzeczywiście zwiększył wychwyt znacznika glukozy przez mięsień — 2,1-krotnie. Dla porównania: jazda na rowerze zwiększyła go 4,7-krotnie, czyli ponad dwa razy mocniej. Co ważniejsze, aktywność samej AMPK w mięśniu nie wzrosła ani po 20 minutach, ani po 3 godzinach wlewu, podczas gdy po jeździe na rowerze wzrosła wyraźnie. Wychwyt glukozy w całym ciele poprawił się tylko o 7%. Innymi słowy: związek coś w mięśniu robił, ale najwyraźniej nie przez ten mechanizm, dla którego go podawano.
Cztery lata później inny zespół powtórzył pomiar w warunkach podwyższonej insuliny u dziesięciu zdrowych osób i nie znalazł żadnego efektu — ani na wychwyt glukozy przez przedramię, ani na całe ciało. Zamiast tego zaobserwował działanie ogólnoustrojowe: tętno wzrosło średnio z 58 do 70 uderzeń na minutę (wobec 60 do 63 w grupie placebo), a ciśnienie spadło. Badania są więc sprzeczne i nie da się ich uśrednić: jedno pokazuje umiarkowany efekt w mięśniu bez pobudzenia AMPK, drugie brak efektu i wyraźną reakcję krążenia.
Dane u ludzi — wątroba
Jedyny powtarzalny efekt metaboliczny u ludzi dotyczy nie mięśnia, lecz wątroby. W badaniu u dziesięciu mężczyzn z cukrzycą typu 2 ciągły wlew dożylny AICAR zmniejszył wyrzut glukozy z wątroby, przez co stężenie cukru we krwi spadało szybciej niż w kontroli. Zmniejszył też uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych. I tu powtarza się ta sama obserwacja: fosforylacja AMPK w mięśniu szkieletowym nie wzrosła, choć wzrósł jeden z jej dalszych wskaźników. Wygląda więc na to, że AICAR podany dożylnie działa głównie na narząd, do którego najłatwiej dociera z krwią — a nie na mięsień, którym interesują się sportowcy.
Duże badania kliniczne — dwa przeciwne wyniki
Największe dane o AICAR u ludzi pochodzą z kardiochirurgii, gdzie akadezynę podawano w nadziei na ochronę serca przed niedotlenieniem podczas operacji pomostowania. W 1997 roku metaanaliza pięciu badań z udziałem 4 043 pacjentów wykazała, że lek zmniejszał ryzyko okołooperacyjnego zawału o 27%, zgonu sercowego w pierwszych czterech dobach o 50%, a wyniku złożonego o 26%. Wyglądało to na przełom.
Weryfikacja przyszła 15 lat później. Badanie RED-CABG — randomizowane, podwójnie zaślepione, w 300 ośrodkach i 7 krajach — przerwano z powodu daremności po zrandomizowaniu 3 080 z planowanych 7 500 pacjentów. Wynik główny wystąpił u 5,0% osób na placebo i 5,1% na akadezynie (iloraz szans 1,01). Nie było różnicy w żadnym z kluczowych punktów drugorzędowych. To jest właśnie ten przypadek, w którym duże, poprawnie zaprojektowane badanie kasuje wcześniejszy sygnał z metaanalizy — i po którym rozwój leku w tym wskazaniu wygasł.
Wchłanianie i los w organizmie
Badanie farmakokinetyczne z 1991 roku u zdrowych mężczyzn odpowiada na dwa praktyczne pytania. Po pierwsze, biodostępność po podaniu doustnym wyniosła poniżej 5% — czyli doustnie związek praktycznie nie dociera do krwi. Po drugie, po podaniu dożylnym znika bardzo szybko (czas półtrwania 1,4 godziny), przy czym jest błyskawicznie wychwytywany przez czerwone krwinki i tam przerabiany na ZMP. Ten sam wychwyt przez krwinki potwierdzono w badaniu z 2011 roku. Oznacza to, że znaczna część podanej ilości „grzęźnie” w krwinkach, zanim dotrze do mięśnia — co jest najprostszym wyjaśnieniem, dlaczego aktywność AMPK w mięśniu u ludzi nie rosła.
Doping i status prawny
Po pracy z 2008 roku Światowa Agencja Antydopingowa wpisała AICAR (razem z GW501516) na listę substancji zabronionych w 2009 roku. Przyczyną były zarówno domniemane właściwości poprawiające wyniki, jak i konfiskaty nielegalnie rozprowadzanych preparatów zawierających AICAR. Kontrola jest trudna właśnie dlatego, że związek powstaje w organizmie naturalnie — laboratoria musiały opracować metody rozróżniające AICAR własny od podanego z zewnątrz, między innymi przez pomiar stosunku izotopów węgla. Dla sportowca objętego kontrolą antydopingową jest to informacja o konkretnym ryzyku dyskwalifikacji.
Bezpieczeństwo i ograniczenia dowodów
Profil bezpieczeństwa akadezyny w krótkim, kontrolowanym podaniu szpitalnym jest opisany lepiej niż u większości związków z tej kategorii — obejmuje tysiące pacjentów. W metaanalizie z 1997 roku częstość działań niepożądanych była podobna jak w grupie placebo, z jednym wyjątkiem: przejściowym wzrostem kwasu moczowego w surowicy. To spodziewane, bo AICAR wchodzi w szlak przemian puryn, którego końcowym produktem jest właśnie kwas moczowy. W badaniu z 2011 roku odnotowano też przyspieszenie tętna i spadek ciśnienia. Nie ma natomiast żadnych danych o podawaniu długotrwałym, o podawaniu osobom zdrowym poza badaniem ani o podawaniu w celu poprawy wydolności. AICAR nie jest zarejestrowanym lekiem w żadnym wskazaniu. Świadomie nie podajemy żadnych sposobów użycia ani dawek.
Szersze tło — czy „wysiłek w pigułce” istnieje
Historia AICAR jest modelowym przykładem tego, jak wynik u gryzonia rozpada się w zetknięciu z człowiekiem. Zadziałał u myszy, które dostawały go zastrzykami przez cztery tygodnie; u ludzi nie podniósł AMPK w mięśniu w żadnym z trzech badań, w których to zmierzono. Podobne pytanie wraca przy innych „mimetykach wysiłku” — MOTS-c, który również działa przez AMPK, czy 5-Amino-1MQ, którego dane też pochodzą wyłącznie od gryzoni. Wspólna lekcja brzmi: samo pokazanie mechanizmu w komórce to dopiero początek drogi, a nie jej koniec.
Podsumowanie
AICAR to naturalnie występująca mała cząsteczka, która wewnątrz komórki udaje sygnał głodu energetycznego i przez to pobudza enzym AMPK. U myszy dało to spektakularny wzrost wytrzymałości bez treningu. U ludzi obraz jest inny: doustnie prawie się nie wchłania, po podaniu dożylnym jest wychwytywany przez krwinki, nie podnosi aktywności AMPK w mięśniu, a największe badanie kliniczne w kardiochirurgii przerwano z powodu braku skuteczności. Pozostaje ciekawym narzędziem laboratoryjnym i substancją zabronioną w sporcie. Dowodów na to, że poprawia wydolność u człowieka, nie ma.
Źródła
- Newman MF, Ferguson TB, White JA, et al.; RED-CABG Steering Committee and Investigators. Effect of adenosine-regulating agent acadesine on morbidity and mortality associated with coronary artery bypass grafting: the RED-CABG randomized controlled trial. JAMA. 2012;308(2):157–164. PMID: 22782417. DOI: 10.1001/jama.2012.7633. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22782417
- Mangano DT. Effects of acadesine on myocardial infarction, stroke, and death following surgery. A meta-analysis of the 5 international randomized trials. The Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group. JAMA. 1997;277(4):325–332. PMID: 9002496. DOI: 10.1001/jama.277.4.325. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9002496
- Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, et al. 5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-beta-D-ribofuranoside acutely stimulates skeletal muscle 2-deoxyglucose uptake in healthy men. Diabetes. 2007;56(8):2078–2084. PMID: 17513706. DOI: 10.2337/db06-1716. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17513706
- Boon H, Bosselaar M, Praet SF, et al. Intravenous AICAR administration reduces hepatic glucose output and inhibits whole body lipolysis in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2008;51(10):1893–1900. PMID: 18709353. DOI: 10.1007/s00125-008-1108-7. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18709353
- Bosselaar M, Smits P, van Loon LJ, Tack CJ. Intravenous AICAR during hyperinsulinemia induces systemic hemodynamic changes but has no local metabolic effect. Journal of Clinical Pharmacology. 2011;51(10):1449–1458. PMID: 21148051. DOI: 10.1177/0091270010382912. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21148051
- Dixon R, Gourzis J, McDermott D, et al. AICA-riboside: safety, tolerance, and pharmacokinetics of a novel adenosine-regulating agent. Journal of Clinical Pharmacology. 1991;31(4):342–347. PMID: 2037706. DOI: 10.1002/j.1552-4604.1991.tb03715.x. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2037706
- Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–415. PMID: 18674809. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.051. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809
- Thomas A, Beuck S, Eickhoff JC, et al. Quantification of urinary AICAR concentrations as a matter of doping controls. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2010;396(8):2899–2908. PMID: 20225061. DOI: 10.1007/s00216-010-3560-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20225061
- Pokrywka A, Cholbinski P, Kaliszewski P, et al. Metabolic modulators of the exercise response: doping control analysis of an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor δ (GW501516) and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR). Journal of Physiology and Pharmacology. 2014;65(4):469–476. PMID: 25179079. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25179079
Produkt przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych in-vitro. Nie jest lekiem dla ludzi i nie służy do leczenia.